一提到痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes, C. acnes），人们习惯于把它跟痤疮相联系。实际上，C. acnes是正常人皮肤表面丰度最高的共生菌，对于维持皮肤屏障功能以及免疫稳态至关重要；我们前期研究还发现，C. acnes在痤疮中的致病特点对于湿疹(又称特应性皮炎，atopic dermatitis，AD）恰好是保护机制，C. acnes代谢产物丙酸抑制表皮角质形成细胞产生IL-33，还可以作用于神经细胞而抑制瘙痒。因此，深入探索C. acnes的特性及其与皮肤的相互作用具有非常重要的意义。
2024年6月26日，复旦大学附属华山医院李巍教授团队和中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队以及香港城市大学董立新教授合作在Cell Host & Microbe杂志在线发表了题为Multi-omics Signatures Reveal Genomic and Functional Heterogeneity of Cutibacterium acnes in Normal and Diseased Skin的研究论文，利用从健康皮肤、AD和痤疮患者皮肤分离的C. acnes菌株进行了全基因组测序、转录组测序、代谢组测序以及功能研究，首次从单菌株层面揭示了C. acnes的基因和功能异质性。
该研究从健康人、AD和痤疮患者的面部、肘窝、前臂和足底部位分离培养了1200余株C. acnes菌株并进行了全基因组测序，发现健康皮肤和AD的C. acnes亚群多样性更高，且分别具有优势亚群；痤疮的C. acnes亚群多样性降低，其优势亚群与既往报道的痤疮毒力亚群一致。此外发现个体和皮肤部位是影响C. acnes基因组异质性的主要因素。C. acnes具有开放性泛基因组，能量代谢、氨基酸代谢通路在AD和痤疮来源的C. acnes附属基因组中差异富集。
C. acnes基因组与公共数据库中的C. acnes和表皮葡萄球菌（S. epidermidis）基因组的整合分析发现，脂肪酸合成及代谢基因在C. acnes和S. epidermidis差异富集。C. acnes基因组的可移动遗传元件、毒力因子和耐药基因均明显减少，提示C. acnes基因组更稳定，携带更少的抗性基因。
研究还发现基因组异质性低的个体中，C. acnes水平基因转移事件显著减少，附属基因组中代谢相关基因的水平转移可能有助于C. acnes适应不同的生态位。C. acnes附属基因组与核心基因组相比，正向选择基因数量显著增加。正向选择压力在特定生态位（AD的肘窝和痤疮的面部）显著增高，且具有与部位相适应的代谢基因差异富集。水平基因转移和选择压力共同塑造了不同疾病、不同个体以及不同皮肤部位的基因组特征。
进一步通过C. acnes单菌水平的转录组、代谢组分析，揭示了疾病和皮肤部位对C. acnes基因表达的影响。脂质利用相关基因在AD来源C. acnes转录组中低表达，痤疮患者来源的C. acnes具有更活跃的能量代谢途径，并相对缺乏抗氧化应激相关基因的表达。高皮脂环境培养下的C. acnes具有独特的转录组特征，高皮脂环境增加了C. acnes对角质形成细胞的毒性及促炎效应。此外，AD和痤疮来源的C. acnes代谢组的比较揭示了C. acnes在不同皮肤状态下脂质利用模式的差异；AD来源的C. acnes代谢组中肌肽水平显著增高，并可以缓解AD模型小鼠的皮肤炎症。
综上所述，本研究基于单菌株的全基因组、代谢组和转录组整合分析以及体内外实验，揭示了基因多样性和皮肤生态位在塑造C. acnes种内菌株水平功能差异中的复杂相互作用，有助于理解C. acnes在炎症性皮肤病中的作用，也为将来探索C. acnes的临床应用奠定了基础。
复旦大学附属华山医院皮肤科郁天泽博士和徐晓强博士、深圳零一生命科技有限责任公司刘洋以及香港城市大学王晓凯博士是该文章的共同第一作者。复旦大学附属华山医院李巍教授、中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授和香港城市大学董立新教授是共同通讯作者。
文：郁天泽
审：李巍
编：BEST
