IgA 肾病（IgAN）是一种常见的原发性肾小球肾炎，其特征是肾小球系膜区 IgA 或 IgA 为主的免疫球蛋白沉积 [1]。
传统的治疗方案包括：控制血压、改变生活方式、使用血管紧张素转化酶抑制剂 / 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）、评估心血管风险以及必要时使用其他免疫抑制剂 [2]。
近年来，随着对发病机制研究的深入，越来越多针对 IgAN 的生物制剂也在不断涌现，为 IgAN 治疗提供了新的思路，并展现出了良好的治疗前景，本文对用于 IgAN 的生物制剂进行盘点。
一、IgAN 的发病机制
目前认为是「四重打击」学说 [3]：
第一重打击为半乳糖缺陷的 IgA1（Gd-IgA1）升高，第二重打击为循环中针对 Gd⁃IgA1 的特异性抗体的产生，第三重打击为含 Gd⁃IgA1 的致病性免疫复合物的形成；第四重打击为致病性免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，激活补体系统，诱发炎症反应，引起肾小球损伤 。
二、IgAN 的治疗策略
目前，临床上 IgAN 的主要治疗方法有免疫抑制治疗和抗炎治疗、一般治疗等，旨在抑制异常的免疫反应、清除免疫复合物、修复肾脏损伤、延缓慢性进展。现针对疾病进展高风险 IgAN 尚无公认方案，临床上多采用对症治疗及联合用药治疗，以达到保护肾功能和延缓疾病进展目的。
IgAN 的治疗策略正逐渐向多靶点的综合治疗策略转变，从传统糖皮质激素治疗走向基于发病机制的靶向治疗，目前已有 3 种新药上市：布地奈德肠溶胶囊、伊普可泮和司帕生坦。治疗策略如下图 [2]：
图 1 IgAN 的治疗策略（根据参考文献 [2] 整理）
三、用于 IgAN 治疗的生物制剂
近年来，针对 IgAN 「四重打击」假说的不同通路诞生了许多靶向生物制剂，主要是基于减少致病性 IgA 合成和阻断补体激活。
生物制剂是应用生物技术制成的抗体或抑制剂的重组产物，主要是指以炎症过程或免疫反应中的特定分子或受体为靶目标的单抗或天然抑制分子的重组产物 [4]。有研究表明，生物制剂可以显著减少蛋白尿，稳定估计肾小球滤过率，并逆转一些病理变化，如毛细血管内膜增生和新月体形成 [4-6] 。
目前对于 IgAN 特异性治疗的药物仍然匮乏，生物制剂提供了新的治疗思路，其不仅减少了长期激素和免疫抑制剂治疗的副作用，并一定程度上改善了 IgAN 患者预后 [7]，目前用于 IgAN 的生物制剂有利妥昔单抗和伊普可泮。
1. 利妥昔单抗 (RTX)
RTX 是一种人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体，抑制 CD20 介导的 B 细胞增殖分化。最初用于治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，有个案报道 RTX 可能改善新月体型 IgAN 患者的肾功能及尿蛋白。
据 2021 年 KDIGO 指南及现有临床证据，RTX 用于治疗 IgAN 患者的证据不足。目前尚缺乏大型临床研究数据证明 RTX 在治疗 IgAN 中的疗效及安全性。但对于大剂量激素、其他免疫抑制剂不能耐受或依赖的难治性 IgAN 或糖皮质激素耐药型 IgA 血管炎肾炎患者，可尝试使用 RTX 治疗 [7]。
2. 伊普可泮（Iptacopan）
伊普可泮是首个用于治疗 IgAN 的补体抑制剂，为一种口服、高效、选择性 B 因子抑制剂，能够靶向抑制补体旁路途径（AP）途径。2024 年 8 月，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准伊普可泮的新适应症，用于降低有快速进展风险的成人原发性 IgAN 患者的蛋白尿（一般是指尿蛋白与肌酐比值 ≥ 1.5 g/g） [8]。
四、IgAN 生物制剂研究进展 [5, 9-13]
在临床试验中，治疗 IgAN 的大部分创新药物聚焦补体靶向治疗和 B 细胞靶向治疗，目标是延缓疾病进展和肾功能减退。
目前用于治疗 IgAN 的生物制剂主要包括：抗 CD20 单克隆抗体、抗 B 淋巴细胞刺激因子（BlyS）或 APRIL 单克隆抗体、同时针对 Blys 和 APRIL 的单克隆抗体、以及抑制补体系统激活的单克隆抗体。
虽然相较于传统免疫性肾脏病治疗药物，生物制剂具有精准靶向、不良反应小的特点，但生物制剂治疗并不适于所有 IgAN 患者，尽管目前已有一些研究结果，但迄今为止还没有共识或临床指南，鉴于现有的有限证据，确定适当的患者群体来应用这些药物至关重要 [5]。
表 1 部分治疗 IgAN 的生物制剂整理 [2, 5]
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