药物也有假期，你听过吗？双膦酸盐类抗骨质疏松药物，口服双膦酸盐类药物 5 年或静脉唑来膦酸用药 3 年后需要进入药物假期？
一、双膦酸盐类药物作用机制
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]，其特征为为骨强度下降和骨折风险增加。双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂，双膦酸盐类药物与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特征性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收，增加骨密度，降低骨折风险[1]。
目前常用的双膦酸盐类药物有阿仑膦酸钠，唑来膦酸，利塞磷酸钠，伊班膦酸钠等。
二、双膦酸盐的药代学特征
口服双膦酸盐类药物的吸收主要在胃肠道，达峰时间短，吸收率低，仅为 0.5％-8.0％ 左右，生物利用度低，约为 0.7％ [2]，阿仑膦酸钠其平均口服生物利用度女性 0.64%，男性为 0.6%[3]。双膦酸盐类药物在体内以原型形式存在，不经过肝脏代谢，在血浆期半衰期很短为 1h。
双膦酸盐类药物具有很强的骨结合能力，可与骨骼中的羟基磷灰石长期结合，并且在从骨骼消除的过程中缓慢释放回血液[2]。双膦酸盐类药物给药后，约有 20%-80% 的剂量与骨组织紧密结合，在骨内的半衰期很长， 最长的可达 10 年[2]，故在治疗停止后的一段时间内，其残余剂量亦可持续发挥作用。
双膦酸盐类药物与骨骼的羟基磷灰石结合，沉积在骨矿化部位，停药后双膦酸盐类药物的抗骨吸收作用仍持续，长期使用可出现药物残留蓄积，影响骨骼的重建，可能会引发不良反应[4]。
三、药物假期
长期使用双膦酸盐类药物可能造成对骨重建的过度抑制，特别是长期大剂量静脉使用可能有发生非典型性股骨骨折（AFF ）和颌骨坏死（ONJ ）等罕见不良反应的风险。
口服双膦酸盐治疗 5 年后或静脉注射治疗 3 年后骨密度会达平台期，继续使用没有额外获益，反而会增加不良事件发生的风险，所以提出了“药物假期”这个概念，即达到疗程后可考虑停药一段时间[5]，双膦酸盐的药物假期主要是基于其长期使用可能导致的潜在的不良反应的考虑。抗骨质疏松药物仅双膦酸盐类有药物假期。
四、双膦酸盐严重不良反应的发生率
双膦酸盐相关的颌骨坏死（ONJ）罕见，骨质疏松症患者 ONJ 的发病率仅为 0.001%~0.01%，略高于正常人群 （<0.001%）。超过 90% 的 ONJ 发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉滴注双膦酸盐后，发生率为 1%~15%；也可见于存在严重口腔疾患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病 或需接受牙科手术患者，不建议使用此类药物 [1]。
非典型性股骨骨折（AFF）即在低暴力下发生在股骨小转子到股骨髁上之间的骨折，AFF 在使用双膦酸盐类药物的患者中，绝对风险非常低（3.2~50.0例/10万人年）。AFF发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关，对于应用超过 3 年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行相关的检查[4]。
有研究表明双膦酸盐治疗 ３~５ 年后， AFF的发生率会增加，在不使用或很少使用双膦酸盐的人群中AFF发生率为 0.3-0.7／10万人年，在使用双膦酸盐 6-8 年的人群中为39-110／10万人年，在使用双膦酸盐＞８年的人群中为 112-139／10 万人年[6]。
双膦酸盐导致的 ONJ 和 AFF 都是非常罕见的不良反应。AFFs 和 ONJ 的风险随着双膦酸盐治疗持续时间的增加而增加，但在高或极高骨折风险的患者中，双膦酸盐降低的骨折风险远远超过此类罕见事件。因此,长期双膦酸盐类药物治疗后，应权衡风险与获益。
五、所有患者使用双膦酸盐类药物均需要药物假期吗，药物假期多长时间呢？
并不是所有患者使用双膦酸盐类药物口服 5 年或静脉 3 年均需要考虑药物假期，需根据患者骨折风险情况考虑，各个指南推荐如下：
国内指南：
原发性骨质疏松症诊疗指南 2022 年[1]推荐：
口服双膦酸盐类药物治疗的患者，在药物治疗 5 年后，若骨折风险不高（如全髋部或股骨颈骨密度 T-值 >-2.5 且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期(1-3年);若骨折风险仍高，则治疗可适当延长至 10 年；对于极高骨折风险患者，可以酌情延长治疗时间，然后再考虑是否进入药物假期。
对于唑来膦酸，高骨折风险患者治疗 3 年，若骨折转为低风险（如全髋部或股骨颈骨密度 T-值 >-2.5 且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期（1-3 年）；若极高骨折风险患者，可持续治疗 6 年，再酌情考虑进入药物假期。若双膦酸盐类药物治疗已达到最大疗程，但患者骨折风险依然很高，可给予其他机制类抗骨质疏松症药物序贯治疗，如特立帕肽或罗莫佐单抗。
《中国老年骨质疏松症诊疗指南》2023 和 2018 年[7,8]推荐：对于老年骨质疏松症患者，推荐双膦酸类药物作为骨质疏松治疗药物。口服双膦酸盐 5 年，或者静脉唑来膦酸用药 3 年后，推荐对患者病情进行评估以确定是否继续用药。
不推荐过长时间（＞5年）运用双膦酸盐类药物，高骨折风险患者除外，双膦酸盐药物假期期间，建议定期（停药开始第 1 年每 6 个月 1 次，此后每年 1 次）检测骨密度、每 6 个月检测骨转换标记物。当骨密度明显下降、骨转换标记物显著升高或者出现新发骨折时，应考虑继续双膦酸盐或其他抗骨质疏松药物治疗。
国外指南：
《2022年英国骨质疏松预防和治疗临床指南》[9]：
1.计划口服双膦酸盐（阿仑膦酸钠、伊班磷酸钠和利塞磷酸钠）至少 5 年，然后重新评估骨折风险，建议以下男性和女性接受更长的治疗时间，至少 10 年：起始使用双膦酸盐时年龄≥70 岁，既往有髋部或锥体骨折史的人；口服糖皮质激素≥7.5mg 泼尼松龙/天或等效药物治疗；在治疗的前 5 年内经历过一次或多次脆性骨折的人（如果治疗没有改变）。
2.计划静脉注射双膦酸盐（唑来膦酸）至少 3 年，然后重新评估骨折风险。建议以下男性和女性的治疗持续时间更长，至少 6 年：起始使用双膦酸盐时年龄≥70 岁，既往有髋部或锥体骨折史的人；口服糖皮质激素≥7.5mg 泼尼松龙/天或等效药物治疗；在治疗的前 3 年内经历过一次或多次脆性骨折的人（如果治疗没有改变）。
3.如果停用双膦酸盐治疗后出现新的骨折，请使用 FRAX（骨折风险评估工具）重新评估并重新起始治疗。
4.如果停止双膦酸盐治疗且未发生新的骨折，则在利塞磷酸钠和伊班磷酸钠停用 18 个月，阿仑膦酸钠停用 2 年后和唑来膦酸停用 3 年后重新评估 FRAX（骨折风险评估工具），是否应重新开始治疗。
《2023年加拿大骨质疏松和骨折预防管理临床实践指南》[10]推荐双膦酸盐初始治疗时间为 3-6 年，停止治疗药物假期 3 年：在停止双膦酸盐治疗（即药物假期）三年后，建议重复测量骨密度并对骨折风险进行临床评估，以确定恢复治疗的必要性。
对于骨折风险较高（如既往髋关节骨折或 FRAX/CAROC（骨折风险评估工具）评分高），存在骨质疏松继发原因，新发骨折或存在与快速骨质流失相关的新临床危险因素的患者，更短的重新评估间隔以恢复治疗可能是合适的。
2022 年 ACOG 临床实践指南：《绝经后骨质疏松的管理》[11]建议在口服双膦酸盐治疗 5 年或静脉注射唑来膦酸治疗 3 年后病情稳定的低至中度风险患者停用双膦酸盐，以便有一个药物假期。对于骨折高风险患者，建议延长治疗时间，口服双膦酸盐长达 10 年，静脉注射唑来膦酸长达 6 年。
双膦酸盐的最佳休假时间尚不清楚，因为停止双膦酸盐后治疗效果的持续时间可能取决于药物的结合亲和力、半衰期和个体患者特征。骨质疏松管理专家指南建议在停用双膦酸盐 2-4 年后对患者进行重新评估[12,13]。对于新发骨折、其他骨折危险因素或骨密度显著降低的患者，应考虑恢复治疗。
从以上指南可以看出，药物假期也不是绝对的，需要根据患者骨折风险评估的情况。不是所有长期使用双膦酸盐的骨质疏松患者均需要进入药物假期，不合理地在高危患者中开始药物假期可能会增加脆性骨折的风险[14]。
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