来氟米特是一种合成的疾病修饰抗风湿药（DMARD），主要用于治疗类风湿关节炎（RA）等多种风湿性疾病。作为一种前体药物，它在体内迅速转化为活性代谢物特立氟胺（A771726），通过多重机制发挥抗炎和免疫调节作用[1]。本文深入探讨来氟米特的作用机制、药代动力学特性、临床适应症及剂量调整策略，旨在为风湿病科医生提供最实用的临床指导，帮助医生优化治疗方案。
作用机制
来氟米特的作用机制主要通过以下两种途径：抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）：该机制通过阻断嘧啶从头合成，减少核苷酸的供应，导致 T 细胞周期在 G1 期阻滞，从而抑制 T 细胞的增殖[2]。此外，来氟米特还能够阻断 NF-κB 的活化，抑制中性粒细胞趋化，并调节细胞因子的合成，具有多种抗炎作用[3]。
药代动力学
吸收：口服后，来氟米特迅速转化为特立氟胺，与血浆蛋白的结合率超过 99%[4]。
分布：表观分布容积较低。
半衰期：约 2 周（平均 15.5 天），由于其长半衰期，药物在体内可持续存在。
清除：主要通过肾脏和肠道清除，并存在肝肠循环，因此清除时间较长[5]。
临床适应症
1. 类风湿关节炎（RA）：来氟米特已在多项临床试验中被证明对 RA 有效，能够改善关节症状并延缓放射学进展[6]。
2. 其他风湿性疾病：
系统性红斑狼疮（SLE）：来氟米特对 SLE 的疗效已被多项研究证实，尤其在对传统疗法反应欠佳的患者中显示出良好的疗效[7]。
银屑病关节炎（PsA）：能有效改善 PsA 患者的关节症状并延缓疾病进
展。
肉芽肿性多血管炎：研究表明来氟米特在维持疾病缓解和预防复发上有较好的效果。
幼年型特发性关节炎（JIA）：尽管未被 FDA 批准用于 JIA，来氟米特仍在临床中应用于 JIA 患者的治疗。
剂量和给药方式
标准剂量：通常起始剂量为 100 mg/天（负荷剂量，连续 3 天），随后维持剂量为 20 mg/天。
实际应用：许多医生选择直接从 20 mg/天起始，而不使用负荷剂量，以减少胃肠道副作用的发生[8]。
剂量调整：可根据患者的疗效和耐受性，将剂量调整至 10 mg/天或隔日给药。
特殊人群：对于老年患者和儿童患者，应根据体重和个体差异调整剂量。
不良反应
胃肠道反应：最常见的是腹泻，其他如腹痛、消化不良等也有报道。减少剂量或避免使用负荷剂量可以缓解这些症状[9]。
肝毒性：肝功能异常较为常见，约 17% 的患者 ALT/AST 水平升高超过正常上限（ULN），少数患者可能发生严重肝损害。因此，使用来氟米特时需定期监测肝功能。
心血管反应：包括高血压和血脂升高，特别是在 RA 患者中需密切监测心血管健康。
皮肤反应：如皮疹和脱发，多数病例无需停药处理，严重病例需立即停药并进行洗脱治疗。
肺部不良反应：可能引起间质性肺病（ILD），特别是在既往有 ILD 病史的患者中应谨慎使用。
血液学异常：全血细胞减少较少见，主要发生于有已知风险因素的患者。
神经系统反应：如头晕、头痛和感觉异常等。
其他：体重下降等。
禁忌证和注意事项
1. 绝对禁忌证
妊娠和哺乳期：来氟米特属于 FDA 妊娠 X 级，具有显著的致畸性和胚胎毒性，孕妇及哺乳期妇女禁用。
严重肝功能不全和严重免疫缺陷状态。
2. 相对禁忌证
中度肝功能不全、严重肾功能不全、既往有 ILD 病史的患者应谨慎使用。
3. 用药注意事项
使用来氟米特时应定期监测肝功能和全血细胞计数。
育龄期女性需采取可靠的避孕措施，计划妊娠者需进行药物洗脱，确保血药浓度低于 0.02 mg/L。
药物相互作用
与甲氨蝶呤（MTX）联用：可能增加肝毒性风险，需谨慎使用[10]。
与华法林合用：可能增加国际标准化比值（INR），需调整华法林剂量。
考来烯胺和活性炭：可加速来氟米特的清除，适用于需要快速清除药物的情况。
特殊人群用药
妊娠和哺乳：禁用来氟米特，计划妊娠的女性应先测定血药浓度并进行洗脱。
肾功能不全：严重肾功能不全患者应谨慎使用来氟米特。
肝功能不全：中重度肝功能不全患者禁用来氟米特。
临床应用策略
单药治疗：来氟米特可作为甲氨蝶呤的替代选择，适用于不能耐受或对甲氨蝶呤反应不佳的患者。
联合治疗：可与其他 DMARDs 或生物制剂联合使用，以增强疗效。
治疗监测：使用过程中需定期评估疗效和不良反应，确保治疗的安全性和有效性。
长期用药：需注意监测肝肾功能和血细胞计数，防止长期使用带来的累积性毒性。
总结
来氟米特作为一种有效的 DMARD，在 RA 等风湿病的治疗中发挥了重要作用。临床应用时，需权衡其疗效和潜在风险，特别注意肝毒性和妊娠相关问题。合理使用和密切监测可以最大化其治疗获益，确保患者的安全和健康。
【1】Wiese, M. Precision Medicine With Leflunomide: Consideration of the DHODH Haplotype and Plasma Teriflunomide Concentration and Modification of Outcomes in Patients With Rheumatoid Arthritis. (2020)
【2】Huang, H. Leflunomide ameliorates experimental autoimmune myasthenia gravis by regulating humoral and cellular immune responses. (2021)
【3】Gomes, T. F. Intra-articular leflunomide-loaded poly(ε-caprolactone) implants to treat synovitis in rheumatoid arthritis. (2019)
【4】McPherson, M. Leflunomide-Induced Autoimmune Hepatitis in a Patient With Rheumatoid Arthritis. (2020)
【5】Deng, D. Leflunomide monotherapy versus combination therapy with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis: a retrospective study. (2020)
【6】Naeem, A. Effect of Leflunomide–Metal Complexes on ROS, TNF, and Brain Indolamines in Comparison with Anti-Depressants as Adjunct Therapy in Rheumatoid Arthritic Model. (2023)
【7】Tłustochowicz, M. Quality of life and clinical outcomes in Polish patients with high activity rheumatoid arthritis treated with leflunomide in Therapeutic Program: A retrospective analysis of data from the PLUS study. (2019)
【8】Kwon, O. Conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs and bone mineral density in rheumatoid arthritis patients with osteoporosis: possible beneficial effect of leflunomide. (2019)
【9】Zhang, C. Efficacy of leflunomide combined with ligustrazine in the treatment of rheumatoid arthritis: prediction with network pharmacology and validation in a clinical trial. (2019)
【10】Huang, R. Comparison of combination therapy with methotrexate and sinomenine or leflunomide for active rheumatoid arthritis: A randomized controlled clinical trial. (2019)
