糖皮质激素临床应用,这几个问题不可不知

健康   2024-10-09 20:02   山西  

糖皮质激素(GCs)的发现始于 19 世纪,当时由医生 Thomas Addison 首次描述了一种疾病,该疾病表现为慢性疲劳、肌肉萎缩、体重下降以及皮肤异常变黑等症状。他指出,这些患者能够从肾上腺提取物中获得益处。如今,这种病症被称作艾迪生病,属于肾上腺功能不全的一种。

Hench 与 Kendall 于 1950 年与 Tadeus Reichstein 共同荣获诺贝尔生理学或医学奖,他们成功地从肾上腺中分离出多种类固醇激素,这一成就最终导致了皮质醇的发现。自从 GCs 的抗炎特性被发现以来,GCs 被誉为治疗多种炎症性疾病的特效药物,并且成为了最广泛使用且最具成本效益的抗炎药物之一[1]

针对 GCs 的使用,这些基础知识要点你知道几个?

如何警惕药源性库欣综合征的戒断反应?


长期或不当使用激素是医源性库欣综合征的主要成因。医源性库欣综合征,是指因长期使用超出正常生理需求的外源性糖皮质激素治疗,导致出现类似于皮质醇增多症的症状和体征的一种病理状态,亦被称为类库欣综合征[2,3]

治疗医源性库欣综合征的主要方法是采用替代性激素剂量,并逐步降低激素用量,直至完全停药。

医源性库欣在一定程度上与库欣综合征有许多相似之处(图 1):

图 1:库欣综合征临床表现及体征[4]

对于长期接受多种类皮质类固醇治疗的患者,为确保安全且有效地停药,建议采取以下逐步减量方案:首先,将皮质类固醇剂量逐渐降低至生理水平,一般而言,该水平相当于 5 至 7.5 mg 的泼尼松龙。随后,每两周将剂量减少 1 至 1.5 mg。基于此,进一步实施每隔一日减少 1 mg 的策略,并持续此减量步骤 14 天[5]

据相关报道[6],接受高剂量口服糖皮质激素治疗的患者,若疗程不足一个月,其恢复速度将显著加快,通常在几周至数月内可见效果。然而,对于那些接受治疗超过一年的患者,其下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的恢复可能需耗时 6 至 12 个月。未来的研究工作将致力于验证这一假设。因此很大程度上会以最小或最合适的剂量使用较长时间,直至恢复。

如何关注激素所带来的胰岛素抵抗及各种代谢紊乱?


欧洲抗风湿联盟(EULAR)的指南推荐,在合成疾病修饰性抗风湿药物(DMARDs)单药治疗或联合治疗方案中,应加入低至中高剂量的 GCs,鉴于其已被证实能在初期短期治疗中带来益处。然而,通常建议在临床条件允许的情况下,应尽快逐步减少 GCs 的用量[7]

包括痛风性关节炎,在我国诊疗规范[8]中也建议如此:一般推荐泼尼松 0.5 mg·kg-1·d-1 连续用药 5-10 天停药,或用药 2-5 天后逐渐减量,总疗程 7-10 天,不宜长期使用。

GCs 引发的胰岛素抵抗问题极为严重,且该抵抗现象与多种代谢性疾病及心血管疾病之间存在着密切的联系。发病机制如下[9-12]

(1)GCs 在调节能量平衡中发挥着至关重要的作用。它们通过促进肌肉蛋白质的分解、脂肪组织的脂解作用、肝脏的糖异生以及降低葡萄糖的利用效率,释放出应激状态下线粒体氧化所需的能量底物,从而导致血液中葡萄糖浓度的升高。

(2)长期过度接触 GCs 可能导致全身性的胰岛素抵抗,并促进腹部肥胖的形成。GCs 促进脂肪组织分解的能力,受到其浓度、暴露时长以及特定脂肪组织库的影响。

(3)11β-羟基甾体脱氢酶 1 型在组织中承担着局部激活 GCs 的职责,进而调控细胞内糖皮质激素的可利用性,该酶在细胞内 GCs 可利用性的调节中发挥着关键作用。

(4)GCs 的轻微过量通常表现为外源性摄入,例如在治疗自身免疫性疾病和风湿病时使用,或是由于长期应激导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。

各种代谢紊乱常伴随其他诸多问题,例如痛风性关节炎、骨质疏松等。这些问题不仅可能掩盖原发疾病的关节痛症状,还会提高治疗原发病的难度。

预防胰岛素抵抗的合理措施主要有:

  • 正确使用激素剂型及剂量;
  • 向心性肥胖、代谢指标异常等,可使用二甲双胍进行胰岛素抵抗的治疗[13]
  • 勤检测相关代谢指标,包括脂代谢、糖代谢、骨代谢等。

长期使用 GCs 的患者需要提前预防骨折吗?


骨质疏松症已经成为现代社会中最为普遍的公共卫生问题之一。与之相关的骨折不仅可能引发严重的功能障碍和健康问题,还可能因骨折引发的并发症而导致死亡。此外,预计未来由骨质疏松症及其引发的骨折所造成的经济负担将会进一步加重。骨折的风险不仅受骨密度(BMD)的影响,还与多种影响骨强度的风险因素有关(表 1)[14]


然而,在临床实践中,针对骨折预防的措施与理想状态仍存在一定的差距。有相应文献指出[16]:接受每日低于 2.5 mg 剂量的泼尼松龙治疗的患者,其骨折发生率预计将降低大约 20%。相对地,每日使用超过 7.5 mg 泼尼松龙治疗的患者,骨折风险预计将上升约 15%。至于那些每日服用 2.5 至 7.5 mg 泼尼松龙的个体,目前尚无证据表明其骨折风险有所改变。

因此,预防措施的提前主动实施并非唯一关键,激素的使用剂量亦是影响结果的重要因素。


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策划 | 静姝
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题图 | 站酷海洛
参考文献(上下滑动查看)
1.Timmermans, S., Souffriau, J., & Libert, C. (2019). A General Introduction to Glucocorticoid Biology. Frontiers in immunology, 10, 1545. 
2.李久旭. 地塞米松致医源性库欣综合征 1 例 [J]. 中国药物应用与监测,2020,17(05):347-349.
3.刘岑, 赵紫楠, 陈頔, 等. 库欣综合征的诊疗进展 [J]. 罕见病研究,2024,3(02):187-194.
4.He, X., Findling, J. W., & Auchus, R. J. (2022). Glucocorticoid Withdrawal Syndrome following treatment of endogenous Cushing Syndrome. Pituitary, 25(3), 393–403. 
5.Wahab F, Rahman RA, Yaacob LH, Noor NM, Draman N. A Case Report of Steroid Withdrawal Syndrome. Korean J Fam Med. 2020 Sep;41(5):359-362. 
6.Nachawi, N., Li, D., & Lansang, M. C. (2024). Glucocorticoid-induced adrenal insufficiency and glucocorticoid withdrawal syndrome: Two sides of the same coin. Cleveland Clinic journal of medicine, 91(4), 245–255. 
7.Kavanaugh, A., & Wells, A. F. (2014). Benefits and risks of low-dose glucocorticoid treatment in the patient with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford, England), 53(10), 1742–1751. 
8.中华医学会风湿病学分会, 痛风诊疗规范 (2023 年版)[J], 中华内科杂志,2023.62(9):1068-1076
9.Geer, E. B., Islam, J., & Buettner, C. (2014). Mechanisms of glucocorticoid-induced insulin resistance: focus on adipose tissue function and lipid metabolism. Endocrinology and metabolism clinics of North America, 43(1), 75–102. 
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12.Beaupere, C., Liboz, A., Fève, B., Blondeau, B., & Guillemain, G. (2021). Molecular Mechanisms of Glucocorticoid-Induced Insulin Resistance. International journal of molecular sciences, 22(2), 623. 
13.《二甲双胍临床应用专家共识》, 二甲双胍临床应用专家共识 (2023 年)[J], 中华内科杂志,2023,62(6):619-630
14.Choi H. S. (2020). Why Do We Need Proactive Management for Fracture Prevention in Long-Term Glucocorticoid Users?. Endocrinology and metabolism (Seoul, Korea), 35(3), 549–551. 
15.《中国老年骨质疏松症诊疗指南 (2023)》工作组, 中国老年骨质疏松症诊疗指南 (2023)[J], 中华骨与关节外科杂志,2023,16(10):865-885
16.Lane N. E. (2019). Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: New Insights into the Pathophysiology and Treatments. Current osteoporosis reports, 17(1), 1–7. 

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