标准解读 | 2023年美国预防医学服务工作组《成人结核分枝杆菌潜伏感染筛查》解读

尽管USPSTF没有发现评估筛查LTBI直接益处的研究，但国际防痨和肺部疾病联合会 (The Union) 的试验证明了对特定人群进行LTBI筛查和治疗的潜在益处。通过对LTBI的早期筛查，有助于减轻患者疾病的症状负担；帮助患者及时采取针对性的干预措施，从而提高患者的生存率。

The Union试验在1982年进行，涉及27 830例患有肺部纤维化病变但非活动性肺结核的欧洲成年人，他们被随机分配接受异烟肼或安慰剂治疗。结果显示，使用异烟肼 (每天300 mg，持续24周) 治疗显著降低了活动性肺结核的发病风险，相对风险降低了65%(RR=0.35)。此外，试验还发现，异烟肼治疗5年后，死于结核病的风险可能进一步降低，尽管这一结果的统计学意义较弱。这表明异烟肼不仅能预防活动性肺结核的发生，还可能在长期中降低结核病相关的死亡风险。对于肺结核高风险人群，如密切接触者、HIV感染者和AIDS患者，主动筛查和治疗LTBI是推荐的策略，因为这有助于早期发现和管理结核病，从而改善患者的生活质量和生存率。策略包括早期诊断、抗逆转录病毒治疗，以及异烟肼预防性治疗，以降低结核病的发病和传播风险。

其次，药物联合治疗对于肺结核患者的健康改善和降低病亡率具有显著效果。比较利福平与异烟肼治疗LTBI疗效的试验中，尽管利福平组和异烟肼组都有一些患者发展为活动性结核病，但利福平组的全因病亡率更高。这意味着虽然利福平在预防活动性结核病方面的效果与异烟肼相当，但在降低全因病亡率方面，异烟肼更优。在比较利福喷丁加异烟肼与单用异烟肼治疗LTBI的试验中，尽管两组的病亡率和活动性结核病发病率差异并不显著，但利福喷丁加异烟肼组的病亡率和活动性结核病发病率略高。这表明，尽管利福喷丁加异烟肼可能是有效的治疗方案，但其在降低病亡率和活动性结核病发病率方面的效果不如单用异烟肼方案。这提示，异烟肼作为肺结核治疗的主要药物，无论是单独使用还是与其他药物联合使用都能在一定程度上降低患者的全因病亡率。这强调了异烟肼在肺结核治疗中的核心地位，以及联合治疗在改善患者预后和降低死亡风险方面的潜在价值。药物治疗可以显著改善患者健康，但仍有改进的空间，特别是在降低病亡率和活动性结核病的发病方面。这可能需要进一步的研究确定最佳的治疗方案，包括药物选择、剂量、疗程，以及针对不同患者群体的个体化治疗策略。

(一) 影像学评估

1.结节：USPSTF没有发现直接报告LTBI筛查危害的研究，但潜在的危害包括患者可能因筛查和诊断过程产生的心理压力，如病耻感，以及对假阳性结果进行不必要的治疗。此外，异烟肼可能发生不良反应。The Union试验显示使用异烟肼治疗LTBI会增加肝毒性的风险。具体来说，使用300 mg异烟肼，治疗24周，肝毒性的相对风险RR为4.59。与安慰剂相比，使用异烟肼的患者发生肝毒性的风险增加了4.59倍。虽然肝毒性导致的死亡很少见，但风险有所增加，RR值为2.35。据报道，异烟肼引起的不良事件导致中断治疗的风险更高 (RR=1.50)，胃肠道不良事件的风险也有所增加 (RR=1.33)。

有研究评估了异烟肼和利福平及其他药物联合使用时，可能会有不同的肝毒性风险，Meta分析发现，与利福平相比，异烟肼的肝毒性风险更高，总相对风险RR为4.22，这意味着异烟肼诱发肝毒性的可能性是利福平的4.22倍。任何治疗组均未报告因肝毒性而死亡的病例，两项试验报告了利福喷丁加异烟肼与单用异烟肼的危害。然而，对于利福喷丁加异烟肼的治疗方案，研究结果并不一致。研究发现，与单用异烟肼相比，利福喷丁加异烟肼组在3级或4级肝毒性方面差异无统计学意义，但事后分析显示，利福喷丁加异烟肼组因研究药物引起的肝毒性患者相对较少。这意味着利福喷丁加异烟肼的组合在某些情况下可能降低肝毒性风险，但这种效果差异无统计学意义。另一方面，第二项包含263名参与者的试验报告了利福喷丁加异烟肼组与单用异烟肼组相比，发生临床相关肝毒性的风险有所增加，但差异无统计学意义。值得注意的是，两组试验中都没有报告因肝毒性导致的死亡。虽然异烟肼可能具有较高的肝毒性风险，但联合使用利福喷丁可能在某些情况下降低肝毒性，尽管这种效果在不同研究中可能不一致，但差异无统计学意义。这表明，对于治疗LTBI的药物选择，需要进一步的研究确定最佳的治疗方案，同时考虑患者个体的耐受性和风险因素。

研究表明，使用利福喷丁加异烟肼的参与者比单用异烟肼的参与者有更高的停药率，这可能是因为联合治疗方案导致的不良反应更多或更严重。然而，这些增加的停药率在一项研究中具有统计学意义，而在另一项研究中则没有。联合治疗方案导致的不良反应增加在一项研究中显示差异有统计学意义，但在另一项研究中，尽管观察到了趋势，但可能由于样本大小或其他因素而差异无统计学意义。可能受到研究设计、样本大小、患者特征、监测方法等多种因素的影响。因此，临床医生选择治疗方案时需要权衡利福喷丁加异烟肼可能带来的额外疗效与可能增加的不良反应风险，以及患者个体的耐受性和偏好。在制定治疗决策时，医生可通过参考其他研究以确保为患者提供最佳的治疗建议。同时，持续的临床监测和个体化治疗方案调整也是确保患者安全和治疗效果的重要组成部分。

大小：结节的大小是恶性判定及确定随访时间的关键因素。2007年的ACCP指南就指出，结节大小与恶性概率显著相关：直径≤5 mm者，恶性概率<1%；直径5~10 mm者，恶性概率为6%~28%；直径≥20 mm者，恶性概率高达64%~82%。2013年更新的指南也指出，在胸部CT筛查中，<5 mm的实性结节恶性概率低于1%；5~9 mm的实性结节恶性概率为2.3%~6.0%。有研究表明，直径大小为5 mm、10 mm、15 mm、20 mm的纯磨玻璃结节，病理是微浸润腺癌或浸润性腺癌的比例分别为37.2%、59.3%、78.2%、89.8%，平均比例为60.5%。可见，肺结节的恶性概率随体积增大而增加，及早诊断和治疗，能为肺结节患者带来最大获益。

2.结节外观及内部特征：结节的影像形态有助于肺结节良恶性判断。结节的形态可具体从以下几个方面进行评估：(1) 形态特征：大多数恶性结节为圆形或类圆形，其中恶性实性结节形态较为规则，而恶性亚实性结节不规则形态的比例较高。(2) 边缘特征：影像学表现为分叶、毛刺、胸膜牵拉、胸膜附着、胸膜凹陷、胸膜尾征等征象的持续性结节恶性概率高。(3) 交界面特征：肺结节与肺组织的交界面包括模糊、清楚光整及清楚毛糙3种特征。模糊交界面的病理基础多为炎症，少数为出血；良性肺结节边缘通常清楚整齐甚至光整。多数肺癌的瘤肺交界面清楚但毛糙；对于肺亚实性结节，清楚的毛糙交界面是诊断恶性结节的独立预测因子。(4) 内部特征：有血管征 (扭曲/扩张/僵硬)、空泡征及囊腔型等征象者恶性概率高；对于持续存在的亚实性结节，其中实性部分的占比越高，其侵袭性就越高。(5) 邻近结构：主要包括胸膜凹陷征和血管集束征，胸膜凹陷征多见于周围型肺癌，肺癌的血管集束征则与结节内纤维化密切相关。(6) 血供 (强化程度)：恶性肺结节多为中度以上强化，可以均匀或不均匀。良性肺结节通常无强化或轻度强化，但硬化性肺泡细胞瘤、活动性炎性结节及血管性病变可呈明显强化。炎性肺结节的强化峰值多出现在动脉期，而恶性肺结节的强化峰值多出现在延迟期。详见表1。

3.体积倍增时间：体积倍增时间 (volume double time, VDT) 是评判持续性肺结节性质的重要参数之一，体积增大一倍相当于直径增加26%。一般良性病变的VDT超过800 d；实性肺癌的VDT大多在100~400 d之间。亚实性癌性结节常常是惰性生长，平均VDT大约是3~5年。

4.结节位置：上肺叶是肺癌的好发位置，尤其好发于右肺。Tammemagi等研究结果显示，肺结节位于上叶为危险因素之一 (OR=2.0)；鳞癌较接近肺门，而腺癌和转移癌常分布在外周；叶间胸膜或胸膜下小实性结节常为肺内淋巴结。

(二) 临床信息

年龄是评估肺结节性质的独立危险因素。Fleischner学会研究数据显示，肺结节患者年龄每增加10岁，肺癌的发生率稳步上升。吸烟是肺癌的主要危险因素，二手烟暴露也是其危险因素；此外，吸入致癌物石棉、铀、氯等,也被认定为肺癌危险因素。有研究指出，种族也与肺结节良恶性相关，与白人相比，黑人男性即使吸烟率较低，肺癌的发病率也明显较高。Tammemagi等研究发现，性别为女性也是一个独立的危险因素 (OR=1.8)。当然，这些临床信息都需要与影像学特征、实验室检查结果等进行综合评估，以确定肺结节的良恶性，单独采用某一指标来判定肺结节的良恶性并不充分。

(三) 肺部结节恶性病变预测模型

目前已经开发了多种临床肺癌预测模型，截至2020年，肺癌风险预测模型共计27个。然而，多数模型并未进行有效外部验证，其外推性及实用性有待商榷。在上述模型中，梅奥诊所研发的模型应用最为广泛。梅奥模型中共包含6种预测肺恶性肿瘤的独立预测因素，包含年龄、吸烟史 (目前或既往吸烟)、结节发现前的胸腔恶性肿瘤史超过5年、位于上肺叶、结节直径及毛刺。Gould等随后又在梅奥模型的基础上，构建了VA肺癌风险预测模型。但是，由于这些模型在建模过程中所使用的数据主要来源于西方人群，因此并不完全适用于我国。

2011年，我国学者开发了北京大学模型 (PKUPH模型)，该模型的受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 为0.888±0.054，准确性并不亚于梅奥模型及VA模型。北京大学模型计算公式：T=ex/(1+ex)，X=-4.496+ (0.07×年龄) + (1.267×恶性肿瘤家族史) + (0.676×直径) + (0.736×毛刺) - (1.615×钙化) - (1.408×边界)。其中e为自然对数，年龄的单位为年，直径为术前CT测量的结节最大直径，单位为cm，家族肿瘤史 (1为有, 0为无)，钙化、毛刺、边界清楚均为影像学报告 (1为有, 0为无)。

另外，较为经典的还有2013年Mcwilliams等利用加拿大肺癌早期检测研究和英国哥伦比亚癌症机构招募到化学预防试验中的实验者的CT资料，开发的Brock模型，临床应用也较为广泛。但是上述模型仅为临床预测,肺结节的准确诊断仍以病理检查结果为准。

加强对LTBI的筛查和预防性治疗被认为是实现2050年终结结核病战略的关键。USPSTF为中国医生提供了宝贵的国际参考，更新了对每周一次的异烟肼-利福喷丁 (3H-P) 方案用于治疗LTBI的建议。且表明LTBI筛查和治疗的临床价值，强调了监测药物不良反应、药物相互作用及治疗决策中个体化的重要性，为LTBI筛查提供了合理的决策支持。除此之外，有必要开展明确LTBI风险评估工具准确性的相关研究。临床决策远不止于证据本身，它涉及到患者个体差异、患者需求、价值观及医疗环境的多方面因素。因此，临床医生在应用推荐时仍需结合患者的具体情况，进行个体化的决策。且考虑到我国国情及资源状况与西方国家有诸多差别，全科医生应该在USPSTF基础上进一步作出适应性调整，以制定更适合我国LTBI者的个体化诊疗方案。