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作者：张培泽、史怀芳、谢永萍、梁洁梅、胡秋萌、付亮、王玉香、谭洁、詹森林、覃红娟、许光辉、邓国防
第一作者及单位：张培泽（深圳市第三人民医院，国际感染性疾病临床医学研究中心），史怀芳（深圳大学医学部），谢永萍（江门结核病预防控制中心）
通讯作者及单位：邓国防（深圳市第三人民医院，国际感染性疾病临床医学研究中心），张光辉（江门结核病预防控制中心）
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摘 要
世界范围内结核病与糖尿病（TB-DM）双重流行的负担不容乐观，并有可能阻碍 2035年“终止结核病”这一目标的实现。我们针对药物敏感性肺结核病合并2型糖尿病这一共病开展研究，比较优化的6个月与9个月抗结核方案的治疗成功率和2年内不良结局的发生率，以期获取最佳抗结核方案。
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方 法
本研究为多中心、开放标签、随机对照试验，纳入中国22家医院的药物敏感性肺结核病和2型糖尿病共病患者。按1:1比例随机分配至6个月方案组（2HRZE/4HR）或9个月方案组（2HRZE/7HR）。在强化期结束时（第8周），痰涂片阳性的患者将延长一个月的强化治疗。主要结局指标为随机化后24个月的结核病不良结局的发生率。次要结局包括治疗结束时的治疗成功率、24个月后的复发比例、复发时间、强化期延长比例以及治疗期间3级或以上不良事件的发生。
试验注册：ChiCTR2100044663。注册日期：2021年3月25日。
关键词：药物敏感性肺结核、2型糖尿病、治疗时长、不良结果、治疗成功
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前 言
结核病（TB）和2型糖尿病（DM）是全球重大健康挑战，其共病在全球范围内日益受到关注。根据世界卫生组织（WHO）2023年全球结核病报告，2022年全球约有1060万新发结核病例，结核病导致约130万人死亡；糖尿病的存在导致结核病显著易感并影响结核病的治疗结局。目前国际上针对药物敏感性结核病合并糖尿病的治疗方案仍沿用标准2HRZE/4HR方案，而我国在临床上又存在对TB-DM患者盲目延长疗程的问题。本研究旨在比较两个治疗方案的治疗结局，以获得TB-DM患者的最佳治疗方案。
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一、试验设计
本研究在中国22家医院进行，是一项多中心、开放标签、随机对照临床试验。将药物敏感性结核病合并2型糖尿病的成人患者随机分配至6个月（2HRZE/4HR）或9个月（2HRZE/7HR）抗结核治疗方案组。在2月末进行痰涂片检查，涂阳患者延长1月强化期，完成治疗后进行结核病规律随访，同时在治疗和随访期间接受糖尿病专科医生的管理和血糖控制，最后比较两组患者在随机后第24月时结核病不良结局的发生率。
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二、研究对象的选择
纳入标准包括年龄≥18岁、确诊为药物敏感性肺结核和2型糖尿病的患者。排除标准包括HIV阳性、已知药物过敏等。所有纳入和排除标准均在Table1中详细列出。
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三、确诊标准
对于参与本研究的患者，诊断标准遵循最新的国际和国内指南，确保准确性和一致性。2型糖尿病的诊断依据以下标准：
1.空腹血浆葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）。空腹定义为至少8小时内无热量摄入。
2.口服葡萄糖耐量测试（OGTT）中2小时血浆葡萄糖（2hPG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）。测试使用含有75克无水葡萄糖的葡萄糖负荷溶解在水中进行。
3.糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。
4.随机血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）在具有典型高血糖症状或高血糖危象的患者中。
此外，对于活动性肺结核的诊断，采用GeneXpert MTB/RIF检测来初步确认药物敏感性活动肺结核的诊断，并对痰液结核分枝杆菌进行的药物敏感性测试（DST），包括表型（pDST）或基因型（gDST）方法，以确定对一线和二线抗结核药物的敏感性。
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四、随机、入组、随访
符合条件的患者通过深圳第三人民医院的MedSci RTSM Clout Platform进行1:1随机分组，按照研究方案进行治疗和随访，治疗期间每月门诊至少随访1次，治疗结束后每3至6个月进行一次随访，直至随机分组后第24个月。
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五、结局指标
本研究参考国际上结核病治疗方案临床试验的研究终点的结局指标评价方法，定义了主要和次要结局指标，具体如下：
1.主要结局指标：在随机化后24个月评估结核病不良结局的发生率，包括治疗失败、复发、死亡或因不良事件中断治疗的情况。治疗失败定义为在治疗期间或治疗结束后24个月内，患者未能达到预定的治疗成功标准，或需要改变原定治疗方案。
2.次要结局指标：
a)治疗成功率：在治疗结束时评估，定义为患者完成治疗方案，且在治疗结束时连续两次痰涂片或培养阴性（间隔至少30天）。
b)复发比例：在随机化后24个月内评估，定义为在治疗结束后，患者再次出现结核病症状，且痰涂片或培养阳性。
c)复发时间：自治疗结束至复发的时间。
d)强化期延长比例：在强化期结束时评估，定义为因痰涂片阳性而需要延长一个月强化治疗的患者比例。
e)不良事件：在治疗期间评估，记录所有3级或以上不良事件的发生，包括严重不良事件。不良事件的严重程度将根据不良事件通用术语标准（CTCAE）第5版进行评估。
3.其他监测指标：
a)血糖控制：在整个治疗期间和随访期间监测血糖控制情况，包括空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。
b)药物依从性：通过药物计数、电子监测或患者自我报告来评估患者对治疗方案的依从性。
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六、样本量计算和统计
基于非劣效性测试，设定α=0.05，β=0.80，不良结果比例为0.2，计算得出共需396名参与者，考虑到20%的失访率，计划招募495名参与者。数据收集和管理通过专用网站进行，确保数据的安全性和准确性。
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讨 论
结核病和2型糖尿病的共病需要创新的治疗和管理模式来实现共病的双向控制。本研究以随机对照临床试验的形式探索药物敏感性肺结核合并2型糖尿病（TB-DM）的最佳治疗方案，探索巩固期疗程的调整是否对治疗结局产生影响；同时，探索糖尿病专科医生与结核病专科医生合作在TB-DM共病管理上的创新模式对结核病治疗结局的影响，期望本研究能对TB-DM的治疗提供更加优化的方案，同时更加有效地使用医疗资源。
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编辑：王 然
审校：郭 萌
发布日期：2024-11-04
