文章来源：中国防痨杂志, 2024, 46(10): 1266-1272 .
doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20240255.
作者：张梦迪1，王鑫1，郑文静2，王琦琦2，李涛3，王倪3，刘剑君4，黄飞3，么鸿雁1
作者单位：1 中国疾病预防控制中心教育培训处，北京 102206；2 中国疾病预防控制中心流行病学办公室，北京 102206；3 中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心，北京 102206；4 中国防痨协会，北京 100010
摘 要
随着中国老龄化进程的加快，以及老年人群自身的特点，如免疫机能减退、营养不良、共患疾病和卫生服务可及性差等因素，老年结核病逐渐成为中国结核病防治的关键。分析老年结核病流行情况，探索其相关影响因素，对实现病因预防、制定有效的防控策略，进而降低老年人群结核病的发生具有重要意义。笔者分析了中国老年结核病的流行情况，并重点梳理了中国老年结核病危险因素相关研究文献，为今后老年结核病防控策略的制定及相关研究提供参考。
结核病是一种由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，肺结核主要通过呼吸道传播，对人类健康造成严重威胁。结核病目前仍是我国乃至全球的一个重大公共卫生问题，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的《2023年全球结核病报告》显示，2022年中国在30个结核病高负担国家中排第3位，仅次于印度和印度尼西亚。而人口老龄化带来的社会和公共卫生问题也日益严重，2020年第七次全国人口普查结果显示，中国60岁及以上老年人口为2.64亿，占全人口的18.7%，较2002年增长了8.7%。人口老龄化程度的不断加剧及老年人群自身的特点，如免疫力低下、贫困或疾病导致的营养不良、慢性病(如糖尿病)及卫生服务可及性差等因素使老年人成为结核病的高危群体。有研究显示，我国2011—2020年老年人肺结核报告发病率是非老年人群的2.4~2.9倍，老年结核病逐渐成为我国结核病防治工作的重点和难点。分析老年结核病流行情况，探索相关影响因素，对实现病因预防、制定有效的防控策略，进而降低老年人群结核病的发生具有重要意义。本研究主要探讨了老年结核病发病的危险因素，旨在为老年人群的结核病防控相关研究提供参考依据。
老年结核病流行情况
2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示，肺结核患者中老年人口(年龄≥60岁)所占比例较大，达48.8%，患病率为1105.2/10万，患病率高峰在75~79岁组。2000年全国第四次结核病流行病学抽样调查结果显示，年龄≥60岁的活动性肺结核患者占比为40.9%，患病率为1286.0/10万。比较历次流行病学抽样调查不同年龄别患病率发现，1979年、1990年和2000年的高峰分别出现在65、70和75岁组，即患病率高峰每隔10年向后推移5岁。分析我国2011—2020年肺结核发病监测数据发现，全国老年人(≥65岁)结核病报告发病率从2011年的158.7/10万下降至2020年的98.3/10万，老年人肺结核的发病风险是<65岁人群的2.4~2.9倍。其中，老年女性肺结核报告发病率从2011年的79.7/10万下降到2020年的55.4/10万，男性从245.9/10万下降到146.3/10万，男性的发病风险是女性的2.5~3.1倍。2011—2020年，中国东、中、西部地区老年人肺结核报告发病率分别为95.9/10万、159.0/10万和184.4/10万，中部和西部地区老年人的肺结核发病风险分别是东部地区的1.7倍和1.9倍。总体而言，我国老年结核病的报告发病率呈逐年下降趋势，但老年患者占全部患者的比例呈上升趋势，患病高峰年龄逐渐后移，且呈现显著的性别和地区差异。
老年结核病的危险因素
一、性别
男性是结核病的一个重要危险因素，多个国家的研究均可提供证据支持，在老年人群中同样如此。Cheng等开展的一项队列研究，纳入了34076名未患结核病的年龄≥65岁的老年人，经2年的随访发现，中国老年男性的结核病发病率为672.7/10万，老年女性的结核病发病率为317.2/10万，证明了男性是中国老年人发生结核病的危险因素(校正风险比aHR=1.78，95%CI:1.27~2.50)，其人群归因分值(population attributable fraction，PAF)为26.8%。张碧波和李洪海收集了2011—2017年黑龙江省肺结核患者报告发病数据，发现老年男性肺结核的总报告发病率为91.1/10万，老年女性为51.2/10万，男性发病率是女性的1.8倍。蔡晓婷等在广州市海珠区开展的老年人肺结核筛查结果也显示，活动性肺结核患者中的男性占比显著高于胸片未见异常者中的男性占比。根据美国疾病预防控制中心发布的数据，年龄≥65岁人群的年均结核病发病率，总体男女比例约为2∶1(31.4/10万∶15.0/10万)。Nanoo等调查显示，南非≥65岁人群中，男性结核病报告发病率为518/10万~684/10万，女性为193/10万~314/10万。
男性吸烟和饮酒的比例较高，在社会上接触面较广，暴露于结核分枝杆菌感染的可能性更高，使男性患结核病的比例较高。此外，一些生物学因素(如性类固醇激素、性染色体的基因组成和性别特异性代谢特征)也可能导致男女对感染/患病的抵抗力存在差异。
二、吸烟
据保守估计，全球结核病的发生约有13%~20%可归因于吸烟，区域之间差异很大，在结核病负担高且总人口中吸烟者占比高的国家，这一比例可能更高。Cheng等在中国招募了34 076名年龄≥65岁的老年人开展队列研究，结果表明从不吸烟者的结核病发病率为410.0/10万，戒烟者/吸烟者的结核病发病率为766.1/10万(HR=1.48，95%CI:1.06~2.09)。Leung等在中国香港老年健康服务中心开展的研究发现，老年人群中吸烟者、戒烟者和从不吸烟者的年度结核病报告发病率分别为735/10万、427/10万和174/10万(P<0.001)，且随着每日平均吸烟数量的增加，活动性结核病发病风险呈明显上升趋势(P=0.01)。Nisar等在英国利物浦养老院进行的研究中也有相似的结论，研究人群中吸烟者(OR=1.59)的结核菌素皮肤试验阳性率高于戒烟者(OR=1.20)和非吸烟者。
吸烟增加老年结核病患病风险的可能机制包括，长期暴露于烟草烟雾会损伤肺泡巨噬细胞的吞噬功能，改变呼吸道黏膜纤毛对吸入物质的清除功能，这可能会增加宿主对结核感染的易感性。它还会引起免疫反应的改变和免疫细胞(如巨噬细胞、单核细胞和CD4+T淋巴细胞)的多种缺陷，使得吸烟人群具有更高的结核感染风险。
三、糖尿病
已有确凿的流行病学证据表明，糖尿病是结核病的一个危险因素，全世界大约15%的结核病可归因于糖尿病。Zhang等的一项基于中国≥65岁人群的横断面研究发现，糖尿病患者活动性肺结核的发病率明显高于非糖尿病患者(OR=1.83，98%CI:1.08~3.10)。陈丹珊等在广州市黄埔区开展的肺结核筛查也发现，老年糖尿病患者中肺结核检出率为0.83%，患肺结核概率高于正常老年人。此外，既往研究显示，糖尿病与结核病之间呈现显著的年龄梯度，如Kim等发现，在韩国公务员中，糖尿病与结核病之间的相对危险度(relative risk，RR)从30~39岁的9.98(95%CI:6.84~14.54)和40~49岁的4.72(95%CI:3.59~6.21)，逐步下降到≥60岁的1.76(95%CI:1.07~2.91)。此外，活动性肺结核在血糖控制不良患者中更加常见，一项针对糖尿病患者的研究显示，糖化血红蛋白(HbA1c)水平≥7%的患者发生活动性结核病的风险是糖化血红蛋白水平<7%的患者的3.11倍(95%CI:1.63~5.92)。血糖控制水平与结核病之间的关系也受年龄影响，Lee等发现，年龄≥65岁老年人群血糖控制不良与结核病之间的关联(aHR=1.63，95%CI:1.05~2.53)小于65岁以下人群(aHR=3.38，95%CI:2.25~5.09)。
许多研究提出的生物学证据同样支持糖尿病会损伤宿主对抗结核病的免疫功能。动物模型研究表明，与血糖水平正常的小鼠相比，实验性感染结核分枝杆菌的糖尿病小鼠具有更高的细菌负荷，γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的产生均显著降低，早期分泌抗原靶6(early secreted antigenic target 6,ESAT-6)应答性T细胞也会减少，标志着在控制结核感染中至关重要的辅助性T淋巴细胞1(T helper 1,Th1)适应性免疫功能减弱。此外，与非糖尿病对照者相比，糖尿病患者尤其是血糖控制不良患者的中性粒细胞趋化性和氧化杀伤潜力降低，白细胞杀菌活性降低，结核分枝杆菌更易增殖和传播。
四、营养状况
Chen等在中国开展的一项大型前瞻性队列研究，描述并量化了体质量指数(boby mass index， BMI)与结核病发病率之间的关系，发现BMI与结核病发病率之间拟合为负对数线性关系(校正R2=0.76)，在BMI介于17.5和30.1之间的范围内，BMI每增加1个单位，结核病发病率降低7.91%。与正常BMI相比，超重或肥胖人群结核病风险较低(aHR=0.34，95%CI:0.14~0.82)。根据年龄进行的亚组分析结果显示，与正常BMI的老年人(≥65岁)相比，超重或肥胖的老年人结核病风险降低64%(aHR=0.36,95%CI:0.12~1.00)。在中国≥65岁人群的横断面患病率调查和随访队列研究中，Zhang等和Cheng等报道了BMI过低组的结核病风险(OR=1.55，95%CI:1.09~2.22)和危害(HR=2.33，95%CI:1.32~4.12)均显著高于正常BMI组。
营养不良作为结核病的一个危险因素，与先天和适应性免疫反应受损有关，它会抑制细胞免疫和细胞因子释放，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IFN-γ和白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)。营养状况还可能影响疫苗反应从而增加结核病患病风险，营养不良已被证明与卡介苗接种后反应性延迟有关。除了以BMI降低为特征的营养不良外，微量营养素缺乏在结核病患者中也很常见。维生素D具有已知的免疫调节特性，其缺乏被认为是包括结核分枝杆菌在内的气道感染的危险因素，锌和铜的缺乏也可能限制分枝杆菌的杀灭反应。
但目前仍缺少能证明各种微量营养素缺乏与结核病发病率之间存在因果关系的流行病学研究，老年人群领域更甚。在此背景下，Aibana等在肺结核患者家庭接触者纵向队列中进行了一项病例对照研究，证明了维生素E水平与结核病发病率呈负相关。
五、饮酒
饮酒，特别是大量饮酒是结核病的一个重要危险因素。据估计，所有结核病患者中约有10%可归因于饮酒。Lönnroth等开展的Meta分析表明，每日饮酒量超过40g或存在酒精使用障碍的人群，结核病风险增加了近3倍(OR=3.50，95%CI:2.01~5.93)。Xin等在分析中牟县20486例50~70岁农村老年人结核分枝杆菌感染情况时发现，适度饮酒(<10g/d)人群感染结核分枝杆菌的风险低于不饮酒者(OR=0.82，95%CI:0.71~0.94)，单因素分析中，饮酒者感染结核分枝杆菌的风险更高，但在调整其他协变量后，差异不再显著。赵晔等在对哈尔滨市≥60岁老年人结核病发病危险因素的病例对照研究中有相似的结果，单因素分析中饮酒作为结核病的一个危险因素，差异有统计学意义(P=0.0061)，而多因素分析显示没有影响。Righi等回顾性评价意大利某三级医院老年(>60岁)和较年轻(18~59岁)结核病患者临床特征差异时发现，18~59岁组患者有饮酒史的比例明显高于老年患者(分别为20%和3%)，研究结果提示，老年人群在酒精使用与结核病风险之间的关联强度可能弱于年轻人，但目前仍缺少一些基于老年人群饮酒对结核病发病风险影响的研究。
当吸烟与饮酒行为同时存在时，两者的协同作用被证明与结核病发病密切相关。Soh等通过对新加坡63257名中老年(45~74岁)华人的健康研究数据分析发现，每天饮酒2杯及以上会与吸烟产生协同作用，增加吸烟者患活动性肺结核的风险(HR=1.51)，在既吸烟又饮酒的患者中，无论是单独增加吸烟量还是饮酒量都会增加肺结核的发病风险。
目前，已有的关于饮酒与肺结核的机制研究发现，饮酒会损伤宿主的免疫系统，抑制肺泡巨噬细胞的动员和黏附能力，限制单核细胞产生调节炎症的细胞因子，并降低巨噬细胞向淋巴细胞呈递分枝杆菌抗原的能力，阻碍抗原特异性T细胞的活化。此外，饮酒还与营养不良、肝病、造血系统疾病等有关从而对免疫系统产生间接的影响，增加结核病的发病风险。
六、结核病密切接触史与结核病既往史
与一般人群相比，结核病患者的接触者患结核病的风险大幅增加。Velen等对2011—2019年发表的244项有关结核病患者密切接触者的研究进行了整理和分析，发现密切接触者活动性肺结核的患病率为3.6%(95%CI:3.3%~4.0%)，明显高于一般人群。王丽丽选取在栖霞市疾病预防控制中心登记的893例老年肺结核患者作为研究组，同期进行体检的920例健康人群为对照组，分析发现结核病接触史是老年结核病的独立危险因素。张家泳等估算了中国不同年龄段密切接触者活动性肺结核的检出率，其中≥60岁年龄组的检出率为6.02%(95%CI:5.00%~7.25%)，明显高于15岁以下年龄组的2.45%(95%CI:1.76%~3.41%)和15~60岁组的2.94%(95%CI:2.60%~3.32%)。谢欣等研究发现，≥60岁的老年人群作为肺结核患者的密切接触者，发生潜伏感染的风险是60岁以下人群的3.9倍。
Zhang等基于中国≥65岁人群的横断面研究发现，肺结核密切接触者(OR=7.30，95%CI:2.15~24.82)和既往结核病病史(OR=9.23，95%CI:6.16~13.83)都是结核病的危险因素，研究人群中有5.4%(33/606)的既往结核病患者复发。Shen等在中国上海市进行的一项回顾性队列研究显示，至少有5.3%(710/13 417)的既往结核病患者经历过1次或多次复发,发病率为7.55/1000(95%CI:7.01/1000~8.13/1000)人年，是一般人群中结核病发病率的18倍以上。Chan-Yeung等在中国香港养老院通过问卷调查和结核菌素皮肤试验证明，结核病既往史是老年人结核菌素皮肤试验阳性的危险因素(OR=1.66，95%CI:1.30~2.12)。
七、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染
HIV感染是结核病的已知危险因素，结核病可在HIV感染进展的任何阶段发生，HIV感染者患结核病的风险是未感染HIV人群的16倍[不确定性区间(UI):14~18]。在中国，1/3或更多的HIV感染者可能发展为结核病患者。但目前缺乏HIV感染对老年人患结核病影响的相关研究，可能与老年人群占结核分枝杆菌与HIV双重感染总人群的比例较低有关。但是，近年来我国报告的老年HIV感染人数及构成比均呈增长趋势，老年人群艾滋病问题已引起关注，老年人群HIV感染与结核病风险的研究也有待加强。
大量相关的机制研究证实，HIV感染者对结核分枝杆菌的易感性升高。HIV感染机体后，宿主CD4+T淋巴细胞数量减少、功能失调，CD8+T淋巴细胞功能受损且分化异常，巨噬细胞活化及功能受损。此外，由于CD4+T淋巴细胞的减少和功能障碍，进一步导致B淋巴细胞数量减少、抗体反应下降。这意味着在HIV感染者中，细胞免疫和体液免疫同时受损，导致其对结核分枝杆菌的易感性升高。
八、家庭经济条件
家庭经济条件直接关系着家庭成员的生活水平、卫生保健水平等，是结核病发病的重要社会决定因素，大量证据显示家庭经济状况差是结核病的一种危险因素。我国第五次结核病流行病学抽样调查也得出了类似的结论，调查报告显示，82.8%的肺结核患者家庭年人均收入低于当地平均水平。赵晔等在哈尔滨市≥60岁老年人中开展的病例对照研究显示，月人均收入较高家庭中的老年人患结核病的危险性较低(OR=0.60,95%CI:0.40~0.89)。Zhang等的横断面研究也发现，居住在农村地区和家庭收入低于平均水平是中国≥65岁老年人患结核病的危险因素(OR=1.57,95%CI:1.12~2.20)。
九、居住和工作环境
Singh等研究表明，居住环境风险因素(房屋内的烟雾，烹饪使用的燃料类型，单独的厨房，地板、屋顶和墙壁使用的材料，在一个房间里睡觉的人数，与其他家庭共用厕所及饮用水)与结核病发病密切相关。赵晔等在哈尔滨市≥60岁老年人中开展的病例对照研究还发现，居住通风条件较好的老年人患结核病的危险性低于通风条件一般的老年人(OR=0.71,95%CI:0.51~1.00)。
十、其他
祖丽娅·沙塔尔在乌鲁木齐市老年人群中开展的一项病例对照研究中发现,文化程度、退休前职业、独居与否、体育锻炼等因素也与结核病的发病有关。徐曼的研究发现，大气污染物(细颗粒物、二氧化氮、一氧化碳)与结核病发病风险的增加明显相关，且老年人群对其更为敏感。此外，有研究关注到心理因素也可能与结核病的发病相关。赵新宇等探讨了影响哈尔滨城镇居民肺结核发病的危险因素，单因素分析结果显示心理状态与肺结核发病有关，消极心理是肺结核发病的危险因素，但在多因素分析时并未被纳入回归模型。
总结
我国老年人群结核病流行情况整体呈下降趋势，但防控形势依然严峻。男性、吸烟、合并糖尿病、营养不良、饮酒、家庭经济条件差、居住工作环境差、有结核病密切接触史和结核病既往史等均是老年人群患结核病的主要危险因素，且吸烟和饮酒对结核病的影响具有协同作用，更多的联合作用还值得进一步研究。老年人群中糖尿病和饮酒与结核病风险之间的关联强度可能弱于年轻人，存在结核病密切接触史的老年人群的结核病风险则高于年轻人。此外，HIV感染、微量营养素缺乏等危险因素对老年结核病的影响目前缺乏足够的科研成果支持，还需进一步研究。
近年来，随着人口老龄化的加重，老年人作为结核病防控的重点人群得到越来越多的关注。目前，对老年结核病危险因素的研究，提示要特别注重老年人、糖尿病患者和肺结核患者密切接触者、HIV感染者等高危人群和重点人群的监测，及时发现、尽早治疗，最大可能减少传播。同时，为老年人群制定针对性的健康宣教计划，倡导居民戒烟戒酒、健康生活，在日常生活中注意合理饮食、加强运动等，做好结核病的早期防控。然而，结核病的发生发展与多种因素相关，为了更全面充分地认识老年人这一重点人群发生结核病的危险因素及其特点，还需要更多基于老年人群开展的流行病学研究提供进一步的证据支持。
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编辑：王 然
审校：郭 萌
发布日期：2024-10-18
