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作者：庾麒, 胡晟凌，刘芬芳，龚凤云
第一作者及单位：庾麒，华中科技大学同济医学院附属武汉金银潭医院感染性疾病科；胡晟凌，华中科技大学同济医学院附属武汉金银潭医院感染性疾病科
通信作者及单位：龚凤云，华中科技大学同济医学院附属武汉金银潭医院感染性疾病科
A novel hematological score (HS) and its related nomogram model to predict nontuberculous mycobacterial pulmonary disease in patients with suspected multidrug-resistant pulmonary tuberculosis.
Yu Q, Hu S, Liu F, Gong F.
Ann Med, 2024 Dec, 56(1):2409965.
doi: 10.1080/07853890.2024.2409965.
PMID: 39348285.
研究背景
非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）是最普遍的非结核分枝杆菌（NTM）感染，占所有病例的70%～80%。肺结核和NTM-PD具有相似的症状和影像学表现，然而，NTM通常对一线抗结核药物耐药，许多患者可能会被误以为治疗失败，从而接受抗耐多药化学方案治疗。鉴于耐多药肺结核（MDR-PTB）与NTM-PD患者的治疗和管理不同，准确区分疑似MDR-PTB患者（SMDR-PTB）中的 NTM-PD和MDR-PTB至关重要。本研究旨在开发一种基于血液学评分（HS）的预测模型，以识别SMDR-PTB患者中的NTM-PD，从而在临床实践中实现及时和有效的抗NTM-PD治疗。
材料和方法
一、研究设计
本研究回顾性收集了2014年1月至2022年1月武汉市金银潭医院就诊的SMDR-PTB患者，并根据病原学结果诊断为NTM-PD和MDR-PTB。纳入标准如下：（1）所有患者均有NTM和结核分枝杆菌（MTB）培养或分子生物学检测和药物敏感性试验（简称“药敏试验”）或GeneXpert MTB/RIF检测结果。（2）NTM-PD 患者：①痰液NTM培养2次阳性并鉴定为相同病原体，或支气管灌洗液/支气管肺泡灌洗液NTM培养阳性，或NTM分子生物学检测阳性；②经药敏试验或GeneXpert MTB/RIF确认对至少1种抗结核药物耐药。（3）MDR-PTB患者：①MTB培养或核酸扩增检测阳性；②经药敏试验或GeneXpert MTB/RIF确认为MDR-PTB。（4）所有纳入的患者均为一线抗结核药物治疗无效的患者。根据肺结核治疗指南，一线抗结核药物治疗定义为使用异烟肼和利福平等一线抗结核药物治疗；一线抗结核药物治疗无效定义为治疗第6个月末或疗程结束时痰涂片或培养呈阳性。排除标准如下：（1）年龄<18 岁；（2）仅患有肺外感染；（3）重要信息不全；（4）NTM-PD和MDR-PTB混合感染。
二、数据收集
收集基线数据，包括人口统计学特征、治疗史、吸烟及饮酒史、合并症等。此外，计算血小板计数（PLT）与淋巴细胞计数比值（PLR）、全身炎症指数（SII）、C反应蛋白（CRP）与血清白蛋白比值（CAR）和尿酸与高密度脂蛋白比值（UHR），以及预后营养指数（PNI）等指标，作进一步分析。
数据按照7：3的比例随机分为训练集和验证集。训练集用于构建HS和列线图模型，验证集用于验证模型的性能。
三、统计学处理
1.HS的构建：比较实验室指标之间的相关性，仅保留曲线下面积（AUC）更大的预测因子用于后续评估。根据受试者工作特征（ROC）曲线获得的截断值，将连续变量转换为二分类变量。将AUC≥0.6的变量视为模型候选变量。采用多因素logistic回归模型分析具有统计学意义的变量构建HS。
2.列线图模型的构建：采用LASSO回归分析确定模型的最佳变量。将HS和其他具有统计学差异的变量纳入多因素logistic回归模型中，进一步优化变量选择。使用P<0.05的变量构建预测列线图模型。
3.通过ROC分析、校准曲线和决策曲线来评估和验证模型的预测性能。
研究结果
一、研究对象
研究共收集到705例MDR-PTB患者和230例NTM-PD患者。其中，655例患者（70%；498例MDR-PTB患者和157例NTM-PD患者）被分配到训练集，280例患者（30%；207例MDR-PTB患者和73例NTM-PD患者）被分配到验证集，流程图见图1。
图1 研究对象招募和纳入流程
二、HS的构建
如表1所示，训练集中观察到PLT、单核细胞计数（MONO）、腺苷脱氨酶（ADA）、高密度脂蛋白（HDL）、PLR、SII、高脂血症性急性胰腺炎（HLAP）评分和UHR等指标在MDR-PTB 组和NTM-PD组中差异均有统计学意义。ROC曲线分析显示，UHR、谷氨酰转移酶（GGT）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、Na+、ADA、血清前白蛋白（PAB）、低密度脂蛋白（LDL）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）、CPR和肌酐清除率（CLR）的AUC值分别为0.755、0.619、0.621、0.663、0.641、0.719、0.709、0.628和0.625。这些结果表明血液学指标具有区分MDR-PTB 和NTM-PD的潜力。将AUC值>0.6的上述10个变量纳入多元回归分析中，结果显示，CKMB、ADA、GGT、LDL和UHR均为与NTM-PD相关的独立因素。HS =0.765×CKMB + 1.400×ADA + 1.846×GGT + 1.742×LDL + 1.659×UHR。HS在训练集和验证集中的AUC值分别为0.900和0.867（图2）。
表1 训练集血液学指标的比较
图2 HS及其相关列线图模型在训练集（A）和验证集（B）中的ROC曲线
三、列线图模型的构建
LASSO回归分析共选择10个变量（图3）纳入单变量logistic回归分析，再将P<0.05的变量进一步纳入到多因素logistic回归分析中。结果显示，NTM-PD独立预测因素包括：年龄≥54岁、男性、糖尿病、HIV感染、间质性肺病和HS。见图3。
图3 使用LASSO回归分析和10倍交叉验证进行变量选择
四、模型的评估及验证
ROC曲线分析表明模型具有良好的诊断性能，AUC值在训练集中为0.930（图2A），在验证集中为0.948（图2B）。校准曲线显示模型在训练集（图4B）和验证集（图4C）中模型具有较高的一致性。此外，决策曲线表明该模型在训练集（图4D）和验证集（图4E）中均可以获得良好的临床结果。
图4 （A）HS相关列线图的可视化。HS相关列线图模型在训练集（B）和验证集（C）中的校准曲线。HS及其相关列线图模型在训练集（D）和验证集（E）中的决策曲线
研究结论
研究结合CKMB、ADA、GGT、LDL和UHR构建了HS评分，并且开发了一个包含HS、年龄、性别、糖尿病和HIV感染和间质性肺病的列线图模型。研究结果表明，该模型是一种方便高效的工具，在临床实践中能准确预测SMDR-PTB患者中的NTM-PD，并对于指导SMDR-PTB患者的治疗也具有重要意义。
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供稿：庾 麒
编辑：孟 莉
审校：范永德
发布日期：2024-10-15
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