全球首个评估SNM疗法对LARS患者的安全性及疗效的多中心随机双盲对照研究
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国全部恶性肿瘤中分别位居第二，新发病例55.5万例1。目前以保肛为目的的低位前切除术（Low Anterior Resection, LAR）成为了治疗直肠癌的主流术式之一，该术式可以使患者得以保留肛门，避免永久造口2。低位前切综合征 (Low Anterior Resection Syndrome, LARS)在直肠切除术后十分常见，其症状包括粪便或气体失禁、急便感、排空困难及排便不禁感等3。如何保护患者术后的肠道功能，是影响疗法整体效果和患者体验的重要一环。目前针对此的研究正在引起全球学界的关注。
骶神经调控疗法（Sacral Neuromodulation, SNM）作为一种微创、可逆的先进疗法，被广泛运用于各类保守治疗无效或无法接受保守治疗的慢性大便失禁患者。此前有报道，将SNM疗法应用于LARS的治疗，取得了一定的疗效。但此前学界并没有高等级的临床证据来客观验证SNM疗法对于LARS的疗效。基于此，本研究进行了多中心随机双盲对照研究，通过各类评分体系和排便日记来综合评估SNM对LARS的疗效。这也是全球第一个关于SNM对LARS的临床疗效的多中心随机双盲对照研究。
研究共纳入46位患有LARS的患者，均为接受低位切除术后12个月且保守治疗无效的患者。患者接受为期3周的一期测试（均采用标准参数：14 Hz, 210 μs），若LARS评分降低了50%，则进行刺激器植入。这些患者随后1:1随机分配至两组进入双盲交叉随机阶段。第一阶段，两组患者的刺激器在4周内分别处于开启（ON组）和关闭（OFF组）状态。随后均关闭刺激器进行2周洗脱。而后，两组患者的刺激器开闭状态进行转换（ON-OFF组，OFF-ON组），并维持4周。最后所有患者的刺激器均处于开启状态。实验的主要终点是基于LARS量表的临床改善效果，一期测试阶段LARS评分降低超过50%，IPG植入12个月后LARS评分降低40%；次要终点包括便失禁改善情况，生活质量，排便情况以及患者满意度。
图1：实验设计。对一期测试有反应的患者进行刺激器植入，并随机分为交叉干预组(OFF-ON组和ON-OFF组进行治疗)。自交叉期后至12个月的随访期间，所有患者均开启刺激器。
1. SNM对于患者LARS评分的影响
患者基线LARS评分平均为37.94，一期测试期间，LARS评分平均降低59.12%（p<0.001)。
所有患者在至6个月和12个月时，与基线相比，LARS评分降低16.3%和18.4%（p<0.001)。
图2：LARS评分情况
2. SNM对于患者大便失禁的改善情况
St. Mark’s FI评分在基线时为18.63分，一期测试期间，分数下降65.8%(p=0.001)，交叉对照实验期间，发现刺激器开启时的评分显著低于刺激期关闭时的评分，随访至6个月和12个月时， St. Mark’s FI评分分别下降40.6%和44.5%（p<0.001)。
图3：患者排便改善情况
3. 接受疗法后，患者排便日记的变化情况
交叉对照期间，两组患者在刺激器开期时，急迫性便失禁、完全排空感和1小时内的聚集性发作方面均表现出较好的表现，随访至6个月和12个月时，患者排便相关症状均有显著改善。
图4：患者排便日记情况
4. 接受疗法后，患者满意度和生活质量评分变化
在随访至6个月和12个月后，患者疗法满意度分别为67.7%和69.7%；
在6个月和12个月随访时，总体健康状况和功能领域(身体、角色、情感、认知和社交)评分增加，而疲劳、疼痛、失眠和腹泻评分减少，即患者生活质量显著改善。
图5：患者生活质量改善情况
本研究证实SNM可以有效改善LARS患者的临床症状。交叉对照实验期间，相比较于假刺激，刺激开启可以有效降低LARS评分和St. Mark’s FI评分，患者的排便情况也得到有效改善，包括急迫性便失禁、完全排空感和1小时内的聚集性发作。
患者的LARS评分在一期测试期间显著下降，然而该趋势在随访至6个月和12个月时有所回升。但在此期间，患者的生活质量持续显著改善。因此，针对SNM对于LARS患者的疗效应进行综合评估，而不是孤立的使用LARS评分等量表。
2020年中国癌症统计报告显示，结直肠癌发病率位居第二4。中国结直肠癌手术病例登记数据库（Chinese Colorectal Cancer Surgery Database，CCCD）2022年度报告显示，在纳入的73个中心83063例结直肠癌病例中，90%的直肠肿瘤位于中低位直肠5。北京友谊医院作为国家消化系统疾病临床医学研究中心，多年来一直致力于构建结直肠癌患者的新辅助治疗、外科手术、营养治疗、功能恢复的全流程管理策略，参与领导了多项结直肠癌领域的国际多中心临床研究，包括COLOR III（中低位直肠癌的经肛TME对比腹腔镜TME手术，taTME vs. LapTME）和COLOR IV等。但是，既往数据显示，对于中低位直肠癌患者，以保肛为目的的低位前切除术可能会导致低位前切综合征（Low anterior resection syndrome, LARS）。
随着国家经济的发展和医疗条件的改善，患者对术后生活质量的关注越来越高。据报道，90%的直肠癌患者术后会出现肠道功能改变，50%的患者达到重度LARS（评分>29分）6,7。虽然2022年欧洲结肠直肠病学会《大便失禁诊疗联合指南》8以及2023年美国结直肠外科医师协会《大便失禁临床诊疗指南》9均推荐骶神经调控疗法（Sacral Neuromodulation, SNM）治疗LARS患者，但该疗法仍缺乏高质量循证医学证据。西班牙Marinello教授发表于2024年的这篇研究填补了该项空白。该研究纳入了46位患者，随访12个月，作者通过交叉干预的双盲随机分组验证了SNM对患者LARS评分的显著改善。值得关注的是，随着随访推进，在患者生活质量持续显著改善的同时，LARS评分却逐渐回升（3周：59.12%；6个月：16.3%；12个月：18.4%）。个中原因，可能是由于评估工具的单一或者电刺激导致的神经递质消耗等。因此，对于LARS症状的综合评估工具仍需进一步完善，并且未来仍需大样本、高质量的前瞻性研究来评估个体化的SNM刺激对于LARS患者的远期疗效。
国家消化系统疾病临床医学研究中心
普通外科主任医师，胃肠外科主任
首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗与研究中心副主任
学术兼职
中华医学会外科学分会-结直肠外科学组学组委员兼秘书
中华结直肠外科学院-学术委员兼秘书长
北京医学会外科学分会-结直肠外科学组学组委员兼秘书
中国医师协会结直肠肿瘤专委会-TaTME专委会 主任委员
COLOR III研究中国区域管理委员会 副主席
骶神经调控疗法（InterStim膀胱起搏器）自1997年获得FDA批准后，已在70余个国家成功开展，造福全球超过400,000名患者。2001年，骶神经调控疗法引入中国，2014年InterStim II在中国正式上市，截至目前，已有数千名患者受益于这个疗法。
原研原产的品质、二十余年的真实世界临床验证、严格的测试与评估，微创可逆的手术方式，骶神经调控疗法始终秉承着尊重和负责的态度，致力于帮助患者“减轻病痛、恢复健康、延长寿命”。
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参考文献：
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