Nature子刊：E3泛素连接酶为基石，聚焦靶向蛋白降解，破解不可成药靶点
学术
2024-12-12 08:56
海南
靶向蛋白质降解（TPD）这一新兴治疗方法，因破解不可成药靶点而备受关注，主要有三大类：分子胶、异双功能降解剂和选择性雌激素受体降解剂。其中众所周知的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）属于异双功能降解剂的一种技术。TPD正处于重要转折点。2024年5月，300多名来自世界各地的科学家齐聚英国邓迪大学，参加“Protein Degradation in Focus”特别研讨会。10月份Nature Chemical Biology 和Nature Reviews Drug Discovery 期刊分别发表了本次会议的报告和评述文章，对靶向蛋白降解研究的最新突破和发展趋势进行介绍。2024年11月27日，Nature Reviews Drug Discovery 再次发文，对下一代TPD创新方向进行概述。300多名科学家聚焦靶向蛋白降解（TPD），对如何扩展可用于TPD的E3泛素连接酶进行讨论。人类蛋白质组中的E3泛素连接酶种类超过600种，但目前几乎所有降解剂倾向于招募广泛表达的CRBN和VHL。会议上提出很多概念研究的E3连接酶，如MAGE-A3、DCAF16、DCAF11、CRL5-SOCS2、TRIM25、FBXO22。研究人员通过不同的机制和结合方式，探索E3泛素连接酶的招募策略。比如来自多伦多大学的David Nie展示了招募新型E3泛素连接酶FBXO22降解核受体结合域蛋白2（NSD2）的研究结果。如利用肿瘤中过表达的HSP90分子伴侣介导的蛋白降解物（CHAMPs），或针对特定组织/肿瘤的E3连接酶，可以增加对癌细胞的靶向性，并减少对组织的影响。早期蛋白降解剂研发主要以AR、ER、BTK等靶点为主。现在，蛋白质降解研究步入新的发展阶段，研究人员正在开发更多新的靶蛋白。临床前及临床研发管线显示，传统上难成药（或不可成药）靶点已变得容易实现，比如GSPT1、VAV1、BCL6、STAT6、IKZF2、NEK7、MDM2等。新的靶点预示着TPD技术的应用范围在不断扩大，为药物研发带来新的机遇和挑战。靶向蛋白降解技术的新靶点（源自文献：https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9）在题为：The targeted protein degradation landscape的文章中，研究人员对TPD主要3种类型进行概述。分子胶分子小、结构简单，可以结合E3泛素连接酶，与靶蛋白相互作用并被蛋白酶体降解。但由于分子胶依赖弱的相互作用，难以理性设计。异双功能降解剂（如PROTAC）具有“哑铃”结构，一端招募E3连接酶，另一端与靶蛋白结合，但是分子较大，难以给药。选择性雌激素受体降解剂（SERD）已在乳腺癌中得到验证，通过与雌激素竞争性结合，招募E3连接酶，实现雌激素受体（ER）的降解。总之，E3泛素连接酶作为靶向蛋白降解技术的基石，将是下一代TPD创新发展的重要领域。通过创新研究，比如扩展E3连接酶种类，发现更多合适的靶点，以最大限度地提高TPD药物的研发效率和质量。SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）凭借20多年为泛素研究提供高活性重组酶蛋白和底物的经验，持续助力您的研究。如果您需要靶向蛋白降解（TPD或PROTAC）研究的帮助，我们提供高活性的E3泛素连接酶，如CRBN、VHL、RNF34及Cereblon/DDB1/Cul4A/Rbx1复合体等。我们还提供高活性的E1泛素激活酶、E2泛素结合酶、去泛素化酶和泛素及泛素样蛋白。如果您对阿尔茨海默病、帕金森病或ALS研究感兴趣，我们有重组Tau蛋白及磷酸化抗体、α-Synuclein、TDP-43等高活性重组蛋白。总之，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）拥有市面上种类齐全的泛素研究相关产品，包括泛素、泛素酶、去泛素化酶、蛋白酶体、泛素样蛋白及底物。- Zollman, D., McAulay, K. Protein Degradation in Focus. Nat Chem Biol, 2024. https://doi.org/10.1038/s41589-024-01757-4
- Asher Mullard. Protein degraders push into novel target space. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9
- Kelly Farley, et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. https://doi.org/10.1038/d41573-024-00187-0
