妇研前线-月度文献精粹10月刊

导言：

“黄紬被暖起还慵，小雪经檐落旋空”，每月一览“妇研前线-月度文献精粹”翩然而至。本期逸仙妇瘤和默沙东医学部妇科肿瘤团队从顶级期刊及妇瘤相关杂志为您精选最新发表的热点文章(附全文链接)，并用言简意赅的语言带您一览文章精髓，欢迎各位老师定期关注！

01- 局部晚期宫颈癌接受手术与非手术治疗的预后：基于SEER数据库和单中心数据的回顾性队列研究

(October 2024，INTERNATIONAL JOURNAL OF SURGERY，IF=12.5，Research)

研究旨在评估手术治疗对局部晚期宫颈癌的影响，并确定可能影响手术疗效的因素。研究调查收集了SEER数据库（2000-2020）和一家医院（2013-2023）的数据，利用多变量Cox回归分析、Kaplan-Meier生存分析等评估手术干预对局部晚期宫颈癌（2018 FIGO IB3与IIA2期宫颈癌患者）OS和疾病特异性生存期（DSS）的影响。

结果显示，在SEER数据库中，手术组的OS和DSS显著优于非手术组，尤其是手术组肿瘤直径小于6cm患者的存活率显著更高。无论鳞状细胞癌还是腺癌，手术组的OS和DSS均有所改善。与仅接受放化疗的患者相比，接受手术联合放疗的患者的OS和DSS显著更优。医院的数据与SEER数据库相似，手术组的OS显著优于非手术组，特别是对于直径小于6厘米的肿瘤。

研究表明，手术联合放疗可能比单独放化疗具有更有利的结局，特别是对于肿瘤直径较小的局部晚期宫颈癌。

原文链接：

https://journals.lww.com/international-journal-of-surgery/abstract/9900/the_prognosis_of_patients_with_locally_advanced.1969.aspx

02- KEYNOTE-A18研究：帕博利珠单抗/安慰剂联合放化疗治疗新诊断高危局部晚期宫颈癌的随机III期临床研究：总生存期结果

(October 2024，LANCET，IF=98.4，Research)

既往已证明帕博利珠单抗在持续性、复发或转移性宫颈癌中显示出疗效，且免疫治疗可能增强放化疗的效果。ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入来自于30个国家176个医疗中心的1060例新诊断、高危、局部晚期卵巢癌成人（≥18岁）患者，以1:1比例随机分配接受每3周一次、共5个周期的帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂联合放化疗治疗，随后接受每6周一次、共15个周期的帕博利珠单抗（400mg）或安慰剂治疗。研究旨在评估帕博利珠单抗联合放化疗用于局部晚期宫颈癌的疗效和安全性，主要终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的PFS（由研究者评估或通过对疑似疾病进展进行组织病理学确认）与总生存期（OS）。在方案规定的第二次中期分析（数据截止日期 2024 年 1 月 8 日）时，两组均未达到中位总生存期。帕博利珠单抗-放化疗组的 36 个月总生存率为 82·6% （95% CI 78.4-86.1），安慰剂放化疗组为74.8% （70.1-78.8）。死亡风险比为0.67 （95% CI 0.50-0.90;p=0.0040）。

原文链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(24)01808-7

03- 局部晚期宫颈癌治疗模式的研究进展

(October 2024，LANCET，IF=98.4，Review)

局部晚期宫颈癌的较高死亡率依然不容忽视，特别是在医疗资源不足的条件下。近期，有两项足以改变临床实践的研究公布了结果。INTERLACE研究是一项随机III期研究，纳入2008版FIGO分期为ⅠB1期伴淋巴结阳性、ⅠB2期、Ⅱ期、ⅢB期和ⅣA期的宫颈癌患者，比较了诱导化疗后接受同步放化疗与单纯同步放化疗的疗效，主要终点为PFS与OS。研究达到了主要终点，研究组的PFS（HR 0.65）与OS（HR 0.60）更优。INTERLACE研究的优点在于前瞻性、随机的研究设计，对放疗计划具有质量控制，且具有长期随访的成熟数据。研究的缺点在于研究持续时间过长，放疗技术在10年内的更新迭代影响了对方案可行性的评估。INTERLACE研究重点是在风险较低的局部晚期宫颈癌患者（没有主动脉旁淋巴结阳性的患者，盆腔淋巴结受累的患者少于一半），表明了诱导化疗的可行性、可耐受且有效的；而另外一项KEYNOTE-A18 研究的结果显示对于FIGO 2014 年 IB2-IIB 期伴淋巴结转移和 III-IVA 的患者，在放化疗期间和之后添加帕博利珠单抗可改善无进展生存期和总生存期。该研究重点则是在高危的局部晚期宫颈癌患者，表明了免疫治疗的有效性和可耐受性，尽管关于免疫治疗的最佳运用顺序以及免疫治疗的维持时间仍然存在一定的争议。目前，这两项试验都为改善局部晚期宫颈癌不同风险人群的无进展生存期和总生存期提供了新的方案，但是仍需进一步的研究来确定局部晚期宫颈癌的最佳治疗方案。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02101-9/abstract

04- COMPASION-16研究：卡度尼利单抗联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗持续性、复发或转移性宫颈癌的随机对照III期研究

(October 2024，LANCET，IF=98.4，Research)

卡度尼利单抗是一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，已在晚期宫颈癌中显示出显著临床获益。一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期研究，共纳入445例既往未经治疗的持续性、复发或转移性宫颈癌患者，以1:1随机分组分别接受卡度尼利单抗或安慰剂联合含铂化疗±贝伐珠单抗，双重主要终点是通过盲法独立中央审查评估的PFS和全分析集中的OS。

结果显示，卡度尼利单抗组的中位PFS为12.7个月，安慰剂组为8.1个月（HR 0.62，p<0.0001）；中位OS分别为未达到和22.8个月（HR 0.64，p=0.0011）。

研究表明，在一线标准化疗中加入卡度尼利单抗显著提高了持续性、复发或转移性宫颈癌的PFS和OS，支持卡度尼利单抗作为有效的一线标准治疗方案。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02135-4/abstract

05- IVB期宫颈癌的标准治疗：系统性回顾和荟萃分析

(October 2024，GYNECOLOGIC ONCOLOGY，IF=4.5，Review)

研究旨在对IVB期宫颈癌相关III期研究进行系统性回顾和荟萃分析。在系统性回顾中，共纳入8项研究、共3161例宫颈癌患者，其中有三项研究——GOG 240、KEYNOTE-826和BEATcc符合标准并纳入荟萃分析。

结果显示，在荟萃分析纳入的1479例患者中，289例（19.5%）为IVB期，1190例（80.5%）为持续性或复发性宫颈癌。持续性/复发性宫颈癌和IVB期宫颈癌的OS相关HR分别为0.64、0.85。

研究表明，虽然已有研究评估了IVB期、持续性和复发性宫颈癌的结局，但在新兴治疗方案中IVB期宫颈癌的PFS和OS较持续性和复发性宫颈癌更短。由于IVB期与持续性和复发性宫颈癌相比具有不同的临床病程和治疗史，在未来的临床研究中应独立分析IVB期宫颈癌。

原文链接：

https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(24)01173-9/fulltext

06- 晚期子宫内膜癌ctDNA的基因组景观和真实世界结局

(October 2024，CLINICAL CANCER RESEARCH，IF=10.0，Research)

对1988例晚期/复发性子宫内膜癌患者进行了一项回顾性分析，并同时对一个纳入1266例患者的真实世界队列进行了分析，患者均进行了 Guardant360 的 ctDNA 检测。研究旨在应用ctDNA描述和评估分子景观。

结果显示，在1988份ctDNA样本中，91.6%（n=1821）的样本检测到至少一种体细胞突变。最常改变的基因是TP53（64%）、PIK3CA（29%）、PTEN（25%）、ARID1A（20%）和KRAS（14%）。总体而言，18.5%的患者存在基因扩增，其中大多数在CCNE1（40.9%）、PIK3CA（22%）和EGFR（19.3%）中发现。在真实世界队列中，与无TP53突变患者相比，TP53突变患者的OS更差（p=0.02）；与仅有TP53突变患者相比，同时存在TP53共突变的患者OS更差（p=0.016）。其中，同时存在 PIK3CA g共突变（p=0.012）和CCNE1扩增（p=0.01）的患者与仅有TP53突变的患者相比，OS更差。

本研究是目前报道的最大规模的子宫内膜癌 ctDNA队列之一。通过 ctDNA 检测到的 TP53 突变及其他共突变会对患者的预后产生负面影响。本报告表明，ctDNA 分析是可行的，并有望成为 EC 的一种有用生物标志物。

原文链接：

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-24-2105/749167/Genomic-landscape-of-circulating-tumor-DNA-and

07-基于分子分型的早期子宫内膜癌复发模式

(October 2024，JAMA ONCOLOGY，IF=22.5，Comment & Response)

致编辑：Ciobanu, et al的文章《基于分子分型的早期子宫内膜癌辅助放疗治疗不足和过度模式》（妇研前线-月度文献精粹3月刊收录了该文章并有相应的点评），介绍了基于分子分型的I期子宫内膜样癌放疗治疗不足和治疗过度的数据。在此提出3点想法供考虑。首先，尽管分子分型被广泛应用，但值得注意的是，仍然缺乏验证其价值的前瞻性数据；因此，术语“治疗不足”和“治疗过度”可能会被误解。其次，根据现有指南，不建议对无子宫肌层浸润的p53异常子宫内膜癌进行辅助治疗；而对于肌层浸润的病例，推荐的治疗方法是化疗联合放疗或单独化疗。因此，文章的分析是否考虑了肌层浸润、以及是否有关于化疗给药的数据？最后，放疗可以作为早期或晚期局部治疗的方案。因此，根据辅助放疗的给药和分子分型报告早期或晚期局部治疗失败率是有价值的。此类数据可以帮助识别放疗治疗不足或治疗过度的情况。

作者回复：针对3点想法有如下解释。首先，“治疗不足”和“治疗过度”两个术语的使用是主观的，但需要强调的是，研究报告的辅助放疗适当性已经过评估，并与PORTEC-1和PORTEC-2前瞻性研究的审查建议进行了比较。虽然这些建议没有经过进一步的前瞻性验证，但仍是是基于对局部控制、毒性作用和早期子宫内膜癌分子分型的全面分析。其次，无肌层浸润p53abn子宫内膜样癌个性化辅助治疗的证据确实有限，近期的一项队列研究显示，无肌层浸润p53abn子宫内膜样癌与伴有肌层浸润患者的结局相似。因此，一旦p53abn状态确认，即使是最早期阶段的子宫内膜癌也可能从辅助治疗中受益。最后，我们认同，通过更详尽的化疗标注以及包括局部和局部区域复发失败情况在内的复发数据，癌症基因组图谱（TCGA）可以得到完善，然而，这些数据并未公开可得。关于第 3 点中提到的依据辅助放疗方法和分子分型（MC）得出的早期子宫内膜样癌阴道及盆腔复发模式，已由子宫内膜癌术后放疗PORTEC研究小组发表过，该小组的分析最初启发了我们去研究在有无分子分型参考的情况下，辅助放疗选择方面可能存在的差异。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2822043

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2822042

08- 分子分型时代子宫内膜癌的分型与治疗：一例POLE突变子宫内膜癌患者的特征分析

(October 2024，JAMA ONCOLOGY，IF=22.5，Clinical Review &Education)

本文介绍了一例子宫内膜活检显示为FIGO 2级的子宫内膜样腺癌，患者接受了腹腔镜全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和前哨淋巴结活检。病理评估显示，FIGO 2级子宫内膜异位腺癌侵犯子宫深肌层，但未见明显淋巴血管侵犯。子宫颈、卵巢和输卵管均未见异常，淋巴结也未受累。免疫组化结果显示，该肿瘤错配修复（MMR）蛋白的核表达完整，p53表达呈现出独特亚克隆缺失模式。二代测序发现POLE突变（c.857C>G，POLE外切酶区域致病性突变位点为：P286R (c.857C>G)，V411L (c.1231G>T/C)，S297F (c.890C>T)，S459F (c.1376C>T)，A456P (c.1366G>C)，F367S (c. 1100T>C)，L424I (c.1270C>A)，M295R (c.884T>G)，P436R (c.1307C>G)，M444K (c.1331T>A)，D368Y (c.1102G>T)）。

子宫内膜癌的分子分型作为诊断和治疗的参考已被广泛接受，而了解POLE突变状态至关重要。该病例是具有潜在致病性 POLE 突变以及亚克隆异常 p53 免疫表达的肿瘤。任何携带致病性 POLE 突变的肿瘤，无论是否存在 MMR 或 p53 IHC 异常，都归为 POLE 突变型，即使这样的异常相较于单纯POLE突变可能提示肿瘤更具侵袭性。由于存致病性POLE突变，该例患者被邀请并同意参与国际EN10/RAINBO BLUE研究，该研究旨在评估POLE突变型子宫内膜癌辅助治疗的降阶方案。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2824842

09- IL-4在卵巢癌免疫治疗耐药性中的作用

(October 2024，CELL，IF=45.5，Research)

卵巢癌对免疫治疗具有耐药性，与巨噬细胞为主的免疫抑制肿瘤微环境（TME）相关。耐药性也受到肿瘤内异质性的影响，但其原理尚不清楚。采用空间功能基因组学筛查（Perturb-map）用以确定卵巢癌免疫调节因子，重点关注那些假设参与肿瘤-巨噬细胞通信的受体/配体。Perturb-map重现了肿瘤的异质性，并揭示了白细胞介素-4（IL-4）会促进PD-1抑制剂的耐药性。

结果发现，卵巢癌的肿瘤细胞是IL-4的关键来源，通过巨噬细胞控制来指导免疫抑制TME的形成。IL-4的消耗未能被附近表达IL-4的克隆细胞来补偿，表明TME组成的短程调控决定了肿瘤的演变。

研究表明，异质性TME可以从肿瘤衍生的细胞因子/趋化因子的局部表达改变中产生，这些细胞因子和趋化因子建立了免疫富集和免疫排斥的邻域，从而驱动克隆选择和免疫治疗耐药性。此外，也证明了靶向IL-4信号的潜力，以增强卵巢癌对免疫治疗的应答。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01154-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424011541%3Fshowall%3Dtrue

10- 应用denileukin diftitox（ONTAK）治疗复发难治性卵巢癌

(October 2024，GYNECOLOGIC ONCOLOGY，IF=4.5，Research)

ONTAK是一种diphtheria/IL-2R融合蛋白，能够耗竭外周血中的调节性T细胞。一项腹腔注射ONTAK的I期剂量递增研究，共纳入了10例晚期难治性卵巢癌患者，旨在评估ONTAK是否可以安全地用于晚期难治性卵巢癌的腹膜内给药，并评估了其对腹水及外周血中调节性T细胞和肿瘤相关细胞因子的影响。

结果显示，ONTAK最大耐受剂量为15μg/kg，剂量拓展组1/6例患者出现剂量限制性毒性。大多数不良事件为一过性、1-2级。1例接受25μg/kg剂量治疗的患者经历了细胞因子风暴，住院时间延长。3例患者在治疗后CA-125减少，但均不符合部分应答标准。应用ONTAK治疗可减少外周血和腹水中的调节性T细胞浓度。接受治疗的患者腹水或外周血中IL-8、TGF-β、sIL2Ra未出现任何显著变化。

研究表明，复发难治性卵巢癌患者可安全地进行腹膜内ONTAK给药。腹水和外周血中的调节性T细胞减少，但细胞因子水平无显著变化。

原文链接：

https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(24)01145-4/abstract

11- 在铂类治疗应答后的卵巢癌患者中接种多表位FRα多肽疫苗的随机、多中心临床研究

(October 2024，GYNECOLOGIC ONCOLOGY，IF=4.5，Research)

叶酸受体-α（FRα）在90%以上高级别上皮性卵巢癌（EOC）中过表达，应用抗体-药物偶联物的靶向FRα已被证明在铂耐药情况下具有获益。一项多中心、双盲、随机对照II期研究对比了TPIV200（一种多表位FRα多肽疫苗与GM-CSF的混合制剂）与单独使用GM-CSF在120例患者中的安全性和有效性，入组患者在至少4个周期基于铂类的一线治疗后未发生疾病进展。

结果显示，在研究结束时，中位随访为15.2个月，119例意向治疗集的患者中68例出现疾病进展（TPIV200+GM-CSF组为55%，GM-CSF组为59%）。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，治疗组间无显著性差异（TPIV200+GM-CSF组 vs. GM-CSF组，10.9个月 vs. 11.1个月，HR 0.85）。未发生≥3级药物相关不良事件。

研究表明，TPIV200耐受性良好，但与PFS改善无关。需要进一步的研究来证明靶向FRα多表位疫苗与GM-CSF的潜在协同作用。

原文链接：

https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(24)01030-8/abstract