星河指引破晓光，领航破浪照苍茫，风雨兼程不曾惧，引领后来者万长。“MM双抗深度谈”系列报道重磅开启，联袂多位领域权威专家，揭秘BCMA×CD3双特异性抗体独特的抗肿瘤机制、解析其在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的获益，再联合真实使用经验等，携手引领首个1BCMA×CD3双特异性抗体的临床应用。
本期“MM双抗深度谈”，特邀中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授讲解全球首个BCMA×CD3双特异性抗体：特立妥单抗的安全性管理。
夏忠军教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国医学会老年血液病专业委员会委员
广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员
广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
双抗深度谈
T 细胞免疫疗法为临床带来了诸多获益，在疗效机制方面，该疗法通过特异性靶向 T 细胞并激活之，一旦 T 细胞被激活，便会迅速增殖并产生强大的细胞毒性作用，可直接破坏肿瘤细胞，此强大的杀伤力呈现出独特的疗效优势。而在不良反应机制方面，一是活化的 T 细胞会释放大量细胞因子，这些细胞因子过度释放会引发全身性炎症反应；二是存在脱靶效应，即 T 细胞的靶点并非完全特异性针对肿瘤细胞，有时在正常细胞上也有所表达，从而可能致使正常细胞受到攻击而遭受损伤。
T 细胞免疫疗法存在不良反应主要涵盖细胞因子释放综合征（CRS）、血液学毒性以及感染等方面，因此可通过不良反应的预防管理以及剂量调整来达成疗效与安全性的平衡。具体如下2：
一、筛查和监测
对于所有双抗的初始临床试验，在剂量递增期或首次全剂量期间，需住院监测 CRS 的体征与症状（如发热等），以便实现早期干预。每次使用抗体前，应进行全血细胞计数及分类。患者在基线时需接受 HBV、HCV、HIV、巨细胞病毒以及 EB 病毒感染筛查，并通过适当的实验室和影像学检查细致评估是否存在其他感染。
二、预防和预处理
所有计划接受双抗治疗的患者在治疗期间均应接受阿昔洛韦或伐昔洛韦以预防水痘 - 带状疱疹病毒，直至完全免疫重建及之后数月。严重或长期的中性粒细胞减少可能与感染风险增加相关，部分患者亦可考虑预防性使用抗生素和（或）抗真菌药物。
三、优化治疗方案、酌情调整治疗
依据患者实际情况分为 fit、unfit、frail 几种类型。fit 类型患者予以常规标准剂量治疗（Go Go）；unfit 类型患者予以适当减量或者延长用药间隔（Moderate Go）；frail 类型患者将进一步降低用药剂量并延长用药间隔（Slow Go）。在接受双抗治疗的患者中，可通过逐步给药的方式降低 CRS 的风险。约 1/3 至 2/3 与多发性骨髓瘤（MM）治疗相关的血细胞减少为重度，需降低特立妥单抗剂量以管理毒性。随着时间推移降低给药频率或改为固定周期治疗或许可缓和感染风险。
MajesTEC-1 研究数据显示3，最显著的与 T 细胞重定向相关的不良事件中，165 名患者中有 119 名（72.1%）出现细胞因子释放综合征（CRS）。血液学毒性（>90%）和感染（165 名患者中有 126 名 [76.4%]）较为常见。CRS 多为 1 - 2 级且 100% 消退。
一、CRS 的管理
在一次 CRS 发作期间，托珠单抗给药次数不应超过 4 次，单次用量≤800mg。同时，需警惕在托珠单抗治疗后出现的隐匿性脓毒症以及胃肠道穿孔。若在 72 小时内出现早期发热且对症治疗无改善，建议开始 60 分钟输注托珠单抗治疗。关于激素的应用目前存在一定争议，建议在托珠单抗治疗效果不佳或严重 CRS（≥3 级）时再加用激素治疗。且在 CRS 得到控制后，应尽快减少激素用量4。
二、血液学不良事件的管理
部分血细胞减少病例为轻型，可自行消退或通过生长因子支持或输血进行管理。对于血细胞减少持续或恶化的患者，应考虑第二原发恶性肿瘤如骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）。对于≥3 级中性粒细胞减少的患者，推荐使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），治疗方案和剂量应根据个体患者的情况进行调整，可考虑隔日给药或每周给药 3 次4。
三、感染的管理
若怀疑耶氏肺孢子虫肺炎感染的患者有呼吸困难、心动过速和发热，则在做出诊断之前就应开始治疗。复方新诺明是首选治疗方案，但如果对复方新诺明过敏，则可选择阿托伐醌和伯氨喹加克林霉素。有症状的巨细胞病毒再激活患者应使用缬更昔洛韦或 Letermovir 治疗4。
1.关于细胞因子释放综合征（CRS）的预防：
预防性使用托珠单抗已在多个试验中予以评估，然而目前其仍处于研究阶段，不建议在临床试验范围之外使用。尽管在真实世界中，目前特定中心正在对托珠单抗预防进行探索。
2. 对于血液学不良事件的预防：
推荐静脉注射免疫球蛋白作为一级预防措施。对于免疫球蛋白 G（IgG）浓度低（<400mg/dL）的患者，建议以 1 - 4 周的短时间间隔预防性给予大剂量（400mg/kg）免疫球蛋白4。
3. 在感染的预防方面：
预防感染的手段包括疫苗接种和药物预防。使用复方新诺明预防耶氏肺孢子菌感染是许多双抗方案的标准治疗方法，尤其适用于 CD4 计数低（200 个细胞 /μL）的患者4。
夏忠军教授
特立妥单抗作为一种新型的双特异性抗体类药物，目前已在国内获批用于多线复发的难治性多发性骨髓瘤患者的治疗，为中国多发性骨髓瘤患者，尤其是既往至少接受过三线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者带来新的生存希望。该药物对于多线复发难治的多发性骨髓瘤患者具有非常高的近期有效率，患者的中位PFS得到明显延长。
从前期数据亦可看出，对于现有的常用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗 CD3单克隆抗体耐药的患者，双抗治疗可显著延长患者整体生存时间。此外，对于CAR-T细胞治疗后出现复发耐药的患者，双抗治疗的总体有效率超过60%5，这对于此类复发难治多发性骨髓瘤患者的治疗具有非常好的借鉴意义。
参考文献
1、 Pan D, Richter J. Cancer Manag Res. 2023 Jul 21;15741-751.
2、 Holstein SA, et al. J Clin Oncol 2023;41(27):4416-4429.
3、 Philippe M, et al. N Engl J Med 2022;387:495-505.
4、 Rodriguez-Otero P,et al. Lancet Oncol 2024;25(7):e284.
5、 Puertas B,et al.Blood Adv 2024;8(13):3478-3487.
END
文章审批号 CP-486320 Approved for Distribution Date 11/12/2024
视频审批号 CP-486318 Approved for Distribution Date 12/7/2024
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