弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为一类具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，一直占据着临床研究与治疗策略的核心位置。近年来，随着基因组学、免疫学和分子生物学的飞速发展，DLBCL的治疗格局正经历着从传统化疗向个体化、精准化治疗的深刻转变。在这一背景下，一线治疗策略的革新尤为引人注目，它不仅超越了经典的治疗范式，更预示着患者生存预后与生活质量的显著提升。
本期，我们非常荣幸地邀请到北京大学肿瘤医院云南医院赖洵教授，为大家深入剖析DLBCL患者的治疗挑战以及一线治疗方案的新突破。
DLBCL是临床最常见的非霍奇金淋巴瘤，新技术、新药物的涌现带给DLBCL患者更多治疗选择，请您简要分享DLBCL药物治疗的研发进展情况，以及当前临床实践中还存在哪些挑战？
DLBCL是最为常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型之一，其全球范围内的发病率占NHL新发病例的30%-40%，而在我国约占35%~50%。尽管DLBCL是一组可治愈的疾病，但仍有部分患者会发展为难治性DLBCL，在治疗上面临巨大挑战。我们的研究目标是尽可能提高每一位DLBCL患者的治愈率，尽管目前这一目标尚未完全实现，但我们正不断努力朝着这个目标迈进。
标准R-CHOP方案是DLBCL一线治疗的主要选择，然而，约40%的患者在治疗后会出现疾病进展或复发，且大多数患者的疾病进展发生在24个月内，这明确表明了当前的一线治疗仍有提升的空间。对于这部分患者，尽管存在多种后线治疗手段，如小分子靶向药物、单克隆抗体、双特异性抗体、二线化疗，以及自体造血干细胞移植、异基因造血干细胞移植和CAR-T细胞疗法等，但患者的整体预后效果仍会受到不同程度的影响。例如，虽然CAR-T细胞疗法目前显示出良好的疗效，但其高昂的治疗费用却是一个不容忽视的问题。此外，数据显示，二线治疗的治愈率整体只有5%～20%，尤其是对于原发耐药的患者，其中位生存时间更是不足半年。鉴于此，我们迫切需要探索更多有效的一线治疗方案，以期能够进一步提升DLBCL患者的治愈率。
随着对DLBCL分子机制研究进展认识的不断加深以及创新药物研发的快速进展，探索创新药物在DLBCL一线中治疗的研究不断涌现，如根据分子分型在R-CHOP方案的基础上联合靶向药物治疗，又或者升级抗CD20单抗，以期达到更佳的治疗效果。我们期待这些新的治疗策略能够为DLBCL患者带来更多的希望和治愈的可能。
我国自主研发的新型CD20单抗——泽贝妥单抗Ⅲ期研究结果近日在国际期刊发表，请您简要阐述泽贝妥单抗联合CHOP（Hi-CHOP）方案的Ⅲ期临床研究数据有哪些亮点？
由于CD20是B细胞的表面抗原，长期以来，我们依赖利妥昔单抗联合CHOP方案（即R-CHOP方案）来治疗DLBCL。然而，利妥昔单抗的高昂价格给患者和医保系统带来了沉重负担。泽贝妥单抗作为一种创新药物，经过差异化抗原结合表位和去岩藻糖的改造后，展现出更强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用，并在药效学、安全性和药代动力学特性上与利妥昔单抗相似。在Ⅰ期临床试验中，泽贝妥单抗显示出良好的耐受性，并在Ⅱ期试验中与R-CHOP疗效相当。
近日，一项关于泽贝妥单抗的Ⅲ期随机双盲、平行对照、多中心临床研究在国际期刊上发表。该研究在全国范围内共纳入了483例初治DLBCL患者，按2∶1的比例随机分配至泽贝妥单抗联合标准CHOP方案组（Hi-CHOP组；n=327）或利妥昔单抗联合标准CHOP方案组（R-CHOP组；n=156），每3周为一个治疗周期，共进行6个周期的治疗。研究结果显示，在CD20阳性初治DLBCL中国患者中，泽贝妥单抗（Hi-CHOP）ORR高于R-CHOP方案（在全分析集FAS 83.5% vs 81.4%、符合方案集PPS 95.3% vs 93.7%）。特别是在DLBCL的GCB亚型中，Hi-CHOP组在ORR率、CR率、EFS率和OS率上均显著优于R-CHOP组，且DOR和PFS也优于R-CHOP组。而在non-GCB亚型患者中，Hi-CHOP与R-CHOP在DOR、PFS率、EFS率和OS率上的获益相当。此外，Hi-CHOP具展现出良好的安全性和可控的耐受性，其临床结果为患者带来了更大的治疗希望和安全性保障。然而，无论是使用利妥昔单抗还是泽贝妥单抗，首次使用时都应在医生的严密监控下进行，以确保患者的安全。
基于泽贝妥单抗在临床试验中表现出的卓越疗效和安全性，作为新型抗CD20单抗，已被CSCO指南推荐，并纳入我国医保目录，您认为这一系列积极进展将如何影响我国DLBCL一线治疗格局？以及未来还有哪些值得探索的方向？
泽贝妥单抗纳入国家医保后，显著减轻了患者的经济负担，使更多患者能够负担并受益于这一创新治疗方案，不仅提升了整体医疗水平，还改善了患者的生活质量。随着泽贝妥单抗在临床的广泛应用，真实世界数据将进一步验证其疗效，有助于DLBCL患者实现更好的预后、完全缓解及提高长期生存率。同时，泽贝妥单抗的临床应用与实践经验将推动Hi-CHOP方案不断完善，并逐步成为DLBCL的标准治疗方案之一，进一步促进我国DLBCL治疗的规范化，从而助力提升我国DLBCL的整体治疗效果。
未来，对于泽贝妥单抗在MYC/BCL-2双打击、P53基因突变、或其他DLBCL分型，以及R/R DLBCL患者中是否具有同样的临床优势，值得期待。此外，探索泽贝妥单抗与多种新型药物的联合应用，以及在不同CD20阳性B细胞淋巴瘤中的进一步应用，也需要进一步的探索。
结语
本期《血液Hi学社》学术专访，特邀赖洵教授为我们分享DLBCL药物治疗的现状与挑战，以及在DLBCL一线治疗方面的新突破等内容。希望对临床医生有所帮助，重视DLBCL一线治疗方法的选择与应用，最终造福患者。接下来《血液Hi学社》学术专访将继续邀请领域内的专家学者，为大家带来更多学术内容。
参考文献：
1. 国家卫生健康委. 淋巴瘤诊疗指南（2022年版）.
2. Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.
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4. Li Z, et al. J Immunother Cancer. 2024 Oct 24;12(10):e008895
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