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转CCMTV肿瘤频道优质文章【医施荟】梁洋教授盘点IDH1突变AML的2024
春华秋实结硕果，回顾总结再蓄势，回首血液肿瘤这些年，新药涌现，为患者生存和生活质量的改善带来了希望和选择，得益于对分子机制理解的加深，急性髓系白血病近些年也取得了一些进步，但目前临床上可及的靶向药物数量还是相当有限，这主要是受限于这一恶性血液疾病的高度异质性，患者往往多种突变共生，且每种突变发生率亦或者是分子标志物表达都不高，药物研发充满坎坷；MIRROS（MDM2拮抗剂+IDAC in r/r AML）,1 BRIGHT AML1019 III期研究（Hedgehog抑制剂+强化疗in ND fit AML），2 LACEWING（FLT-3抑制剂+阿扎胞苷 in ND unfit AML）,3 再到ENHANCE-2研究，4 今年的ENHANCE-3研究（CD47单抗）,4 当年都是意气风发，骑马踏花，但最终我们还是不得面对折戟沉沙的惨淡结局，这些III期研究失败的阴霾至今在髓系肿瘤临床药物研发中挥之不去。
IDH1抑制剂的研发可以视为现今成熟药物研发体系快速响应临床实践治疗需求的典型案例。急性髓系白血病中的IDH1突变在2009年被首次描述，5 历经15载，我们逐渐明确了IDH1突变的致病机制，对疾病预后的影响，在特异性抑制剂的支持下，IDH1突变急性髓系白血病(AML)患者的生存期已经从个位数增长至近30个月。6 2024年围绕IDH1突变的讨论已经变的愈来愈热烈了，从今年美国血液学年会上超过20篇的报道就可以“窥一斑而知全豹”，在此我们盘点总结过去这一年IDH1突变恶性血液疾病的一些进展。
前IDH1抑制剂时代，IDH1突变对预后的具有不良影响已逐步成为共识。今年中华医学会血液学年会上公布的一项回顾性研究纳入了484例初治急性髓系白血病患者，所有患者接受化疗或维奈克拉治疗方式，数据显示IDH1和IDH2患者往往年龄更大，第一次诱导治疗后IDH1突变，IDH2突变和无IDH突变患者的完全缓解率分别为44%，61.3%和61.9%，生存期分别为9.9个月，38.9个月和15.6个月，IDH1突变患者的生存期显著更差，可以看出IDH1和IDH2对预后的影响不同。7 美国血液学会年会上的一项报道中将去甲基化药物联合BCL-2抑制剂的患者分为低（TP53突变），中（FLT3-ITDmut 或 N/KRASmut ）和高（其他）三个获益组，研究共入组了91例初治患者，去甲基化药物联合维奈克拉在三组的生存期分别为4.8个月，6.15个月和15.2个月，在高获益组中，具有IDH1突变患者的OS仅有3个月，IDH2突变则为15.25个月。8 Viale-A研究在今年更新了随访了43.2个月的数据，维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初治老年IDH1突变AML的复合完全缓解率为56%，生存期为10.2个月。9
“冬天总不会是永远的”，2020年Blood期刊发布了艾伏尼布单药治疗初治老年虚弱IDH1突变AML的数据，艾伏尼布单药显示出48%的复合完全缓解率，12.6个月的生存期，不能忽略的是75%的患者为继发或者治疗相关的AML. 10“至此我们依稀听到了冰层的断裂声，严寒开始消退”。2022年发表在NEJM的AGILE III期研究数据发布，为血液专家带来更多信心，入组患者的中位年龄为76岁，接受艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗后复合完全缓解率为54%，生存期达到了29.3个月。6,11 今年美国的一项真实世界研究数据探索了艾伏尼布或维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初治老年AML的疗效和安全性，结果显示在“Less frail”AML队列中基于艾伏尼布或者维奈克拉的复合完全缓解率分别为69.3% 和57.1%（P=0.093），6个月EFS率分别为64.2% 和42.9%（P=0.005），在“Frail”队列中也有相似结果，此外，非预期的医疗照护在艾伏尼布组显著更低，12 对于IDH1突变，特异性靶向药物更加有效。这个结论在今年ASH的一项META分析中也得到验证。13
IDH1特异性抑制剂具有更好的临床疗效，或许也可以从机制层面略见端倪，今年加拿大的一项研究使用单细胞DNA测序（scDNA-seq）分析来监测白血病细胞的克隆演化，研究者根据突变出现的时间顺序，将白血病细胞分为9个克隆（阶段）：克隆（阶段）1-5分别为DNMT3AR882H，WT1R467W，IDH1R132H，NPM1Trp288Cysfs*12，FLT3-ITD；克隆（阶段）6：WT1R439C，克隆（阶段）7-9：包括 TET2Q1548del、DNMT3AD531del 和 KITH40QfsTer6 等突变， 研究发现，维奈克拉对早期克隆（克隆3-5）更加有效，阿扎胞苷对克隆（阶段）7和克隆（阶段）8敏感型较低，但艾伏尼布+阿扎胞苷（IVO + AZA）能够以大致相同的幅度减少所有克隆。14
大鹏之动，非一羽之轻，多药联合可能具有协同作用，MD安德森今年更新了IVO+VEN±AZA治疗髓系肿瘤的数据，研究共入组了56例患者，其中初治AML患者31例，中位年龄70岁，复发难治AML患者13例，中位年龄66岁，MDS/MPN患者12例，中位年龄70岁，没有患者因不耐受而停止治疗，总体人群中CRc达到93%，三药组和两药组的MRD-率分别为86%和50%(P=0.037)，中位随访36个月，中位OS未达到。3年OS率为70.5%。对于初治AML患者，CRc为94%，MRD阴性率77%，3年OS率71.4%，复发AML,复合完全缓解率83%, MRD-为78%，3年OS为52.1%。MDS这三个数字分别为100%，43%和82%。15 另一项相似报告中也探索了IVO+VEN+去甲基化药物的安全性和疗效，既往从未接受过治疗的AML患者，CRc 92%，2年OS率94%，10%患者经历了≥3级的非血液学不良事件，三联方案30天和60天的死亡率分别为0%和2%。16 三药方案带来了鼓舞人心的结果。
道阻且长，行则将至。过去十五年中，对IDH1突变及其抑制剂的每一次探索与实践，都凝聚着科学与临床的智慧与力量。希望艾伏尼布的临床可及之路能够为临床医生和研发工作者带来些许思考。未来，随着精准医学的不断发展和联合治疗方案的持续深入，我们有理由相信，AML患者的生存期和生活质量将得到进一步提升。在充满挑战的白血病领域，每一次探寻都将化作坚实的基石，为更多患者铺就生命的治愈之路。
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梁洋 教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师、华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers， JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3000余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT，JITC，Cell Reports等高水平国际杂志及《中华血液学杂志》审稿人。
