引言
第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣地亚哥盛大召开。大会主题涵盖恶性血液疾病的精准诊疗进展，基因与细胞治疗技术，血液病基础与转化研究，以及罕见血液疾病的治疗等热点方向。靶向治疗作为近年来恶性血液疾病治疗的热门方向，已经在多种恶性血液疾病中展现出显著疗效。尤其在异柠檬酸脱氢酶1突变（mIDH1）的急性髓系白血病（AML）治疗中，新型靶向治疗药物的涌现与持续发展，为这类预后不良的患者群体带来了新的希望。本次ASH大会发布了多项关于靶向治疗在mIDH1 AML患者中的前沿成果，本文特此总结这些最新进展，以期能为临床优化mIDH1 AML治疗方案提供帮助。
一线生机，靶向希望
靶向治疗可降低AML患者死亡风险
在AML领域，IDH突变抑制剂、FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）突变抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向治疗药物正在为患者带来前所未有的生存希望。这些药物能够精准打击肿瘤细胞，降低患者的死亡风险，为治疗提供了新的可能。在本次ASH大会上，有研究验证了靶向治疗与携带可靶向突变AML患者生存期之间的关联[1]。研究共纳入了2239例存在IDH1、IDH2或FLT3突变的AML患者，其中521例接受靶向治疗（艾伏尼布[IVO]用于mIDH1，Enasidenib[ENA]用于mIDH2，米哚妥林/吉瑞替尼用于mFLT3），1718例患者未接受靶向治疗。结果显示，与未接受靶向治疗的患者相比，任一突变阳性并接受对应靶向治疗的患者的12个月生存率均较高（图1）[1]。存在突变并接受靶向治疗的患者 1个月内及8个月内死亡风险分别降低94%和27%[1]。靶向治疗可使mIDH1患者和mIDH2患者12个月内死亡风险分别降低85.1%和66.3%（图1）[1]。而且≥65岁的患者也可从靶向治疗中取得生存获益：1个月内及9个月内死亡风险分别降低92%和18%[1]。因此该研究结果显示，将靶向治疗纳入到突变AML患者的治疗方案中，可以改善其生存结局[1]。
图1 所有突变患者的生存率[1]
HMA+VEN两药治疗，预后不佳
mIDH1需要更优的靶向治疗
基于靶向治疗为AML患者带来的获益，去甲基化药物（HMA）联合靶向治疗药物维奈克拉（VEN）已成为AML的一种标准治疗方案，但并非所有患者都能从HMA+VEN 的治疗中取得同等获益[2]。在本次ASH大会上，一项回顾性病例分析发现，在接受HMA+VEN治疗的高获益 (Higher Benefit[HB]：TP53野生型、FLT3-ILD野生型、NRAS/KRAS野生型) 组中，与其他突变患者相比，mIDH1患者的治疗结局明显更差：mIDH1患者的中位生存期（mOS）仅3.0个月，而mIDH2患者为15.25个月（mIDH1 vs mIDH2，P=0.036，图2），IDH1/2野生型患者则更长（20.1个月）[2]。另外，该研究还表明，HMA 的选择不会影响治疗结局：无论是使用阿扎胞苷（AZA） 还是地西他滨（DEC），OS无明显差异（整体mOS：8.4个月vs7.8个月；P=0.82）[2]。因此，对于mIDH1 AML患者采用HMA联合靶向治疗时，或许需要选择更有针对性的靶向治疗药物。
图2 与mIDH2患者相比，mIDH1患者的OS明显更差[2]
两两联合，获益对比
HMA联合IVO方案更胜一筹
目前临床上，mIDH1患者多使用HMA+VEN或HMA+IVO的治疗方案。在本次ASH大会上，一项美国的真实世界研究对比HMA+VEN 和HMA+IVO两种治疗方案在新诊断（ND）mIDH1 AML患者中的治疗效果（表1）[3]。结果显示，在较轻衰弱患者队列中，与HMA+VEN 相比，ND unfit AML患者使用HMA+IVO的完全缓解（CR）率更高（47.4% vs 27.0%，P=0.007）；6个月无事件生存（EFS）更优（64.2个月 vs 42.9个月，P=0.005）；患者桥接异基因造血干细胞移植的比例更高（14.6% vs 3.2%，P=0.029）[3]。另外，在安全性方面，该研究还显示，无论患者衰弱轻重，HMA+IVO组需要特殊护理的比例均明显低于HMA+VEN组（较轻衰弱患者队列73.0% vs 40.9%，P<0.001；较重衰弱患者队列66.7% vs 31.8%，P=0.002）[3]。该研究从临床真实使用角度证实，对于不适合强化化疗的ND mIDH1 AML患者，HMA+IVO相比HMA+VEN具有更优的缓解率和耐受性[3]。
表1 在较轻衰弱患者队列中，HMA+IVO的多个治疗终点优于HMA+VEN[3]
三重联合，再入佳境
进一步提升mIDH1 AML患者获益
鉴于mIDH1 AML患者更差的预后，研究者们一直在探索治疗方案的优化，以求“最大化”患者获益。既往的相关报道已证明HMA+IVO及HMA+VEN的治疗效果，如IVO+AZA治疗ND mIDH1 AML的AGILE研究数据显示，中位随访28.6个月，OS可达29.3个月[4]，53%的患者实现复合完全缓解（CRc）[5]；VEN+AZA治疗ND mIDH1 AML的VIALE-A研究数据显示，中位随访43.2个月，OS达10.2个月[6]，CRc率为66.7%[7]。但上述两药联合方案并不能彻底治愈AML，而且AML复发常伴随信号突变的出现或扩增[7]，为尽可能地覆盖多种信号突变，研究者们开始探索三药联合方案的潜力，如HMA+VEN+IDH抑制剂的三联方案，可通过同时靶向多个通路，能更好地预防药物耐药机制[7]，进而提升mIDH1 AML患者的获益。
一项关于VEN+IVO±AZA治疗mIDH1 血液恶性肿瘤的多中心 Ib/II 期研究以口头报告的形式发表于本次ASH大会。研究共纳入56例患者，包括ND和复发/难治性（R/R）AML，以及高危骨髓增生异常综合征（MDS）或骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者[5]。Ib 期部分评估了VEN+IVO±AZA的四个组合剂量水平 (DL)，II期扩增（正在进行中）主要针对 ND 和 R/R AML患者，给药方案为IVO 500mg + VEN 400mg + AZA 75mg/m2（图3）[5]。结果显示，在ND AML中，总缓解率（ORR）高达97%，而且深度缓解率较高（CRc率：94%，流式微小残留病灶[MRD]阴性率：77%）；即使是R/R AML患者，经三联治疗也能实现较高的缓解率及深度缓解率（图4）[5]。
图3 多中心 Ib/II 期研究的研究设计[5]
图4 VEN+IVO±AZA 治疗mIDH1 血液恶性肿瘤的缓解率[5]
另外，生存获益同样显著，中位随访36个月，整体mOS未达到，mEFS为50.4个月。其中ND AML患者的3年OS率、EFS率分别达到了71%和73%[5]。与两药联合方案相比，VEN+IVO+AZA治疗显示出了更持久的缓解（图5 DOR部分）[5]。在安全性方面，无患者因不耐受三联方案而停药[5]。在DL3中出现了两种剂量限制性毒性反应（DLT），均通过支持性治疗得到控制；7%患者出现≥3级分化综合征，也均可通过管理恢复正常[5]。
图5 三药联合方案与两药联合方案的OS、EFS及DOR结果对比 [5]
另一项壁报同样证实，不适合强化化疗的ND mIDH AML 患者接受三联治疗，临床结局显著改善[7]。该研究为两项Ib/II期临床试验的汇总分析，治疗方案包括AZA+VEN+IVO和DEC/ Cedazuridine (ASTX727)+VEN+IVO/ENA。中位随访18.1个月时，mIDH1 AML患者组的mOS和mDOR均尚未达到（图6），2年 OS 率及DOR率分别达83%和61%[7]。在深度缓解方面同样表现优异：CRc率及MRD阴性率分别为87%和80%[7]。此外，三联治疗方案的耐受性良好：60天死亡率仅有2%，≥3级非血液学不良事件发生率为10%[7]。
图6 三联治疗mIDH AML 患者的OS和DOR结果 [7]
总 结
综上所述，mIDH1作为影响AML患者预后的重要因素，一直备受关注。前IDH1抑制剂时代，针对mIDH1患者的治疗方案相对有限，且效果不尽如人意。然而，随着靶向治疗药物的不断发展，靶向治疗及其联合治疗方案为mIDH1患者带来了新希望。在众多治疗方案中，HMA+IVO以及HMA+VEN+IVO等联合方案以其良好的缓解率和耐受性逐渐崭露头角。真实世界数据和多项临床研究的验证显示，这些方案不仅能够提高患者的缓解率，还能显著延长患者的生存期。特别是两项VEN+HMA+IVO研究的CRc均达到90%左右，且结果相近，这无疑为患者和临床医生提供了更多的信心和选择。值得注意的是，三药联合方案不仅在疗效上表现出色，还在安全性方面具有良好的表现，可降低特殊护理需求，这意味着患者在接受治疗期间能够更好地耐受药物，减少不良反应的发生，从而提高生活质量。
随着研究的不断深入和药物的持续优化，多药联合治疗方案或将成为mIDH1 AML患者的主流治疗方向。这不仅能给患者带来更加显著的生存获益，还可为AML治疗领域注入新的活力和希望。因此，未来应积极开展相关前瞻性研究，不断探索和创新，为mIDH1 AML患者带来更多福音。
刘启发 教授
南方医科大学血液病研究院院长、血液病研究所所长
南方医院终身教授、血液科学术带头人，北京陆道培血液病研究院副院长
教授、主任医师、博士生导师
亚太地区血液学会委员
中华医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会感染学组组长
中国老年医学会血液学分会副会长
中国研究型医院学会细胞研究与治疗分会副主任委员
中国医师协会血液医师分会常委
广东省医学会血液学分会主任委员和细胞治疗学会副主任委员
广东省血液肿瘤首席专家
从1983年大学毕业后一直从事血液肿瘤的诊疗和相关基础研究工作，曾在日本东京自治医科大学作为客座研究员进行白血病分子生物学研究工作。
在白血病的分子发病机理、肿瘤免疫治疗、造血干细胞移植和免疫功能低下人群感染防治等领域做出较大成绩。曾先后主持 3项国家重点研发计划，3项863计划，10项国家自然科学包括重大/重点项目和 20余项省部级课题的研究。
相关研究成果获国家科技进步二等奖 1项、省部级科技成果一等奖3项和二等奖5项。
在国内外核心期刊发表论文300余篇包括：NCB, STTT, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood, JHO和Leukemia等SCI期刊250余篇。
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参考文献：
[1].Pierantonio Russo, et al.2024 ASH.Poster 4238 .
[2].K. Fedorov, et al.2024 ASH.Poster 1474 .
[3].B. Douglas Smith, et al.2024 ASH.Poster 2855.
[4].Hartmut Döhner h, et al.2023EHA.P490.
[5].Jennifer Marvin-Peek, et al.2024 ASH.Oral 219.
[6].Pratz KW, et al. Am J Hematol. 2024 Apr;99(4):615-624.
[7].Jennifer Marvin-Peek, et al.2024 ASH.Poster 2883.
审批号：M-TIBSO-CN-202412-00002
