世界首例！中国医生成功“治愈”1型糖尿病

学术 2024-10-11 20:12 北京

引言：自体人CiPS细胞分化胰岛移植技术，令“治愈”1型糖尿病成为可能！

研究人员与患者合影

国际首例成功接受化学重编程诱导多潜能干细胞分化的胰岛细胞移植手术的1型糖尿病受试者

2024年9月25日，昌平实验室、北京大学邓宏魁团队、天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队于顶尖医学期刊Cell发表研究论文，在国际上首次报道了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植，治疗1型糖尿病的临床研究。

首位患者在移植后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上。

该研究初步证明化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。

“病史11年，严重低血糖”——到摆脱胰岛素，功能性治愈1型糖尿病

2023年，在接受移植治疗前，时年25岁的女性患者已确诊1型糖尿病长达11年，并且病情严重。

2014年、2016年，患者两次因隐源性肝硬化接受肝移植治疗，2017年因血糖控制不佳接受全胰腺移植治疗。但由于严重的血栓并发症，胰腺移植物在一年后被切除。与此同时，患者接受定期免疫抑制以维持肝移植。

入组前，患者血浆C肽水平在空腹和葡萄糖压力试验下均低于检测极限（6.6 pmol/L）。尽管在内分泌科医生的监督下，患者接受了每日54±0.9单位（平均±SD）的胰岛素强化治疗，但仍未能达到目标血糖控制。

入组前2年的HbA1c水平为7.40%-8.00%，高于美国糖尿病协会（ADA）建议的T1D管理目标（<7.0%），移植前3个月的连续血糖监测（CGM）显示严重的血糖变异性和低血糖危害，仅在前一年就发生了3次严重低血糖事件。

患者空腹血糖波动很大，平均值为210±59 mg/dL （平均±SD）。在移植前3个月，患者血糖目标范围内时间（TIR）仅为43.18%（ADA目标>70%），血糖处于极低范围（<54 mg/dL）的时间为2.01%（ADA目标<1%）。

这些数据表明，强化胰岛素治疗不足以达到适当的血糖控制。患者的临床表现，包括血糖不稳定、β细胞耗损和低血糖，符合临床胰岛移植的适应证。

群体反应性抗体（PRA）评估表明患者HLA-I和HLA-II抗原PRA阳性，意味着如果接受胰岛异体移植，将面临更大的排斥反应和移植物失败风险。经过评估，研究人员认为自体细胞移植有可能解决这个难题。

北大干细胞研究中心主任邓宏魁

2023年6月25日，患者接受了自体人CiPS细胞分化胰岛移植治疗

1.移植后患者空腹血糖水平逐步恢复正常，外源胰岛素需要量持续下降，从移植后第75天开始，实现了完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，截止到论文发表时，患者完全脱离胰岛素治疗超过1年；

2.HbA1c水平在移植后一年降至4.76%；

3.患者血糖达标率从基线值43.18%持续提高，移植后5个月后超过98%以上，并维持在该水平。这些结果证明了该疗法实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。

有关免疫抑制

由于1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫系统可能会攻击新的“自体胰岛”。因此，可能仍需要采取免疫抑制方案。

“但由于患者此前接受过肝移植，已经在使用免疫抑制剂。因此，对于单独干细胞胰岛移植后的免疫情况，目前了解还很有限。”研究人员表示。

有关治疗不良反应

患者接受治疗后的不良反应仅限于移植期，包括穿刺区疼痛和全身麻醉引起的恶心和呕吐。未观察到治疗后出现的严重不良反应，并且肿瘤标志物均在正常范围内。随访期间，患者因上呼吸道感染住院1次，5 天后出院。整个随访期间未见严重低血糖事件。

“种子细胞”点燃治愈糖尿病新希望

糖尿病，这一全球性的健康挑战，正威胁着亿万人的生命。目前，胰岛素注射和降糖药物是治疗糖尿病的主要手段，但往往难以实现血糖的精确控制，从而引发一系列并发症，严重影响患者的日常生活，甚至威胁生命安全。

经过四十多年的发展，胰岛移植作为一种治疗糖尿病的方法，已经在临床上显示出了显著的疗效。然而，人体胰腺供体的严重短缺，成为了限制这一治疗手段广泛应用的主要障碍。

人多能干细胞制备的胰岛细胞为糖尿病移植治疗提供了新的来源。多能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力，在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等方向具有广泛的重要应用价值，是再生医学领域最具潜力的“种子细胞”。

2006年，日本科学家Shinya Yamanaka报道了使用转基因的方式将成体细胞重编程为多能干细胞，称为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPS细胞）。iPS技术为构建病人自体特异性干细胞系提供了新方法，获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

目前，通过iPS技术制备的功能细胞开展细胞治疗的临床研究逐年增加，然而迄今尚未见报道该技术在临床上实现治愈重大疾病的突破。

此外，通过转基因过表达途径制备的iPS细胞存在潜在安全性风险，且不能精准控制转基因重编程的程度和效果。

2013年，邓宏魁教授研究组在《科学》杂志发表了一项原创性的成果，仅使用外源性化学小分子就可以逆转细胞命运（称之为化学重编程），将小鼠体细胞重编程为多能干细胞（Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS细胞）。

在此基础上，进一步实现了利用化学小分子将人成体细胞诱导为多能干细胞（人CiPS细胞），这一技术的建立开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径，为细胞治疗及人造器官提供了更为理想的细胞来源。

邓宏魁教授团队经过二十余年的系统性研究，以糖尿病治疗为切入点，基于化学重编程的关键核心技术，建立了人CiPS细胞高效分化功能成熟胰岛的方案，并在灵长类糖尿病的实验动物模型体内，证明了人CiPS细胞分化胰岛细胞治疗糖尿病的可行性、安全性和有效性。

在此基础上进一步建立了一个全新的胰岛移植策略“腹直肌前鞘下移植”，实现了移植后胰岛的长期存活和功能维持。这些临床前研究为后续开展临床研究奠定了坚实基础。

2023年6月，研究团队正式获批国家干细胞临床研究备案，开展了此项人CiPS细胞来源的胰岛细胞移植治疗1型糖尿病的探索性临床研究。

研究人员表示，多能干细胞技术治疗需要解决的一个关键问题，就是如何保证体内移植细胞的安全可控性。

研究团队创新性将胰岛移植到腹直肌前鞘下部位，相对于传统的胰岛移植策略，该移植方案创伤小、操作简便、移植物易于长期追踪观察，并且必要时可进行移除。

本研究首次在临床上实现了通过超声和核磁手段对移植物的有效监测，极大地提高了干细胞临床治疗研究过程的安全性和可控性。

图2 胰岛细胞腹直肌前鞘下移植的示意图

糖尿病治疗的下一站？

国内外干细胞治疗技术蓬勃发展

研究人员表示，这项突破性的研究成果并非一朝一夕之功。尽管采用的治疗方案在全球范围内尚属首次，但基于相似的原理，学术界在糖尿病治疗领域已经取得了显著进展。

例如美国生物科技巨头Vertex在今年6月宣布，其干细胞疗法VX-880取得了重要进展。在10名1型糖尿病患者中，有7名不再需要使用胰岛素，2名的用药量减少了70%，所有患者的血糖水平都得到了有效控制。

与国内的治疗策略不同，VX-880使用的是异体干细胞，也就是来自“他人”的干细胞。这种方法的好处在于可以提前制备，有望实现“通用性”。然而，与自体干细胞移植相比，异体移植可能面临更强的免疫排斥风险。

值得一提的是，去年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个治疗1型糖尿病的细胞疗法Lantidra。

虽然这种疗法不属于干细胞治疗，但它利用了已故捐献者的胰岛细胞。在临床试验中，有33%的患者在超过5年的时间里无需再使用胰岛素。

另一方面，利用间充质干细胞（MSC）来修复胰岛，为治疗早发性1型糖尿病提供了新的可能性，目前多项研究正在进行中。

然而，由于存在免疫排斥反应、致癌风险等问题，目前这些前沿研究仅限于一小部分严重患者。

例如，为了避免排斥反应，美国Vertex公司采取了将移植胰岛“封装”、基因编辑等策略。但对于这些策略的有效性以及额外操作是否会增加安全性风险，仍需长期验证。

“还有很长的路要走”

综上所述，本研究利用人CiPS细胞制备的胰岛，建立了糖尿病的细胞治疗新途径，实现了临床功能性治愈糖尿病。

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更为重要的是，化学重编程技术制备的功能细胞在临床治疗疾病的成功，表明了化学重编程有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用底层技术，为细胞治疗在重大疾病治疗上的广泛应用开辟了一条新的途径。

不过，上海长征医院器官移植科学术带头人丁国善教授在接受采访时也表示，现有的研究成果还只是初步的，需要积累更多病例，开展更深入的临床试验，并进行进一步分析，才能真正为长期依赖胰岛素注射的糖尿病患者提供新的治愈疗法，未来还有很长的路要走。

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参考文献：

[1]Cell | 邓宏魁合作团队报道首例移植化学重编程多能干细胞制备的胰岛实现1型糖尿病患者功能性治愈.昌平实验室官网. https://www.cpl.ac.cn/news/4028c1f1922ac53701922bff3c890005.shtml

[2]Wang et al., Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal

anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient, Cell （2024）, https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.004

[3]我国科学家首次利用干细胞再生疗法功能性治愈1型糖尿病.新华社. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1811226113233453579&wfr=spider&for=pc

[4]治疗糖尿病，有望不打胰岛素……我科学家有重要突破.光明日报. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1811243778919172818&wfr=spider&for=pc

[5]1型糖尿病有望被彻底治愈！首例化学分化胰岛细胞移植手术成功. 北京日报客户端.https://new.qq.com/rain/a/20230711A05MBL00

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