近年来免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局，包括常规的免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞疗法（ACT）和癌症疫苗。
然而，由于肿瘤的异质性，单一抗原的免疫疗法可能产生与靶点无关的肿瘤细胞克隆和肿瘤免疫逃逸，不能充分解决肿瘤的异质性和适应性，开发多靶点免疫疗法迫在眉睫。此外，耐药也会导致治疗疗效不佳，需要在治疗期间进行纵向评估以揭示某些耐药机制，并相应地调整治疗策略。
新生抗原的概念
在肿瘤的发展过程中，细胞发生变异，导致氨基酸序列改变，并产生新的突变蛋白。这些蛋白被分解成多肽，通过特定的细胞机制呈现在肿瘤细胞表面，形成MHC多肽复合物。其中一些突变蛋白作为新生抗原，能被T细胞受体识别，激发免疫反应。体细胞变异数量越多，产生的新生抗原也越多，这与肿瘤新生抗原负荷（TNB）的高低直接相关。这些具有肿瘤特异性的新生抗原能激发免疫反应，对抗肿瘤免疫逃逸至关重要。
高质量新生抗原的临床应用
图1.基于新生抗原的治疗设计 Cancer cell vol. 41,1 (2023)
①指导个性化肿瘤疫苗治疗：
肿瘤新生抗原在免疫治疗中最主要的应用即开发个性化的新生抗原疫苗。
通过获得的肿瘤新生抗原的基因序列，科学家设计并制备疫苗，这些疫苗可以是肽段、RNA、DNA或是经过改造的病毒载体。接种个性化肿瘤疫苗后，患者的免疫系统能够识别这些新生抗原为外来物质，从而启动特异性免疫应答，产生针对这些肿瘤细胞的抗体和T细胞，达到杀死或控制肿瘤生长的目的。
②指导过继性细胞免疫治疗：
自20世纪80年代出现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继性疗法以来，新生抗原已被发现是TILs发挥特异性抗肿瘤作用的主要靶点。过继性细胞免疫治疗是一种先进的癌症免疫治疗方法，它涉及从患者自身收集免疫细胞，通常是指T淋巴细胞，在体外进行增殖和/或遗传改造以增强其抗癌能力，然后将这些经过改良的免疫细胞回输到患者体内，以识别并攻击癌细胞。
过继性细胞免疫治疗优势：
1. 精准识别：改造后的细胞能够更精确地识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原上。
2. 增强杀伤力：经过改造和增殖，这些细胞具有更强的增殖能力、持久性和抗肿瘤活性。
3. 免疫记忆：如同常规免疫反应一样，这些细胞能够在体内形成长期的记忆效应，预防肿瘤复发。
新生抗原能激活特异性T细胞，即NRT细胞，用于免疫疗法，如疫苗和细胞过继疗法，旨在识别并消灭肿瘤细胞。新生抗原疫苗需配合佐剂才能激发适应性免疫，否则可能增强肿瘤的免疫抑制，形成抑制性微环境。NRT细胞疗法通过基因修饰克服肿瘤微环境抑制，可能更有效地治疗实体瘤。NRT疗法发展自TILs疗法，结合新生抗原疫苗、TCR工程改造T细胞和嵌合受体T细胞疗法，在个体化肿瘤治疗中显示出潜力。
高质量新生抗原反应性免疫细胞的制备
TILs疗法：筛选并富集那些能够识别新生抗原的肿瘤浸润淋巴细胞。这可能包括在体外培养条件下用含有新生抗原肽的培养基刺激TILs，以增加具有特定抗原识别能力的T细胞比例。
CAR-T与TCR-T：设计并构建能够特异性识别新生抗原的嵌合抗原受体（CAR）或修饰T细胞受体（TCR）。这涉及基因工程技术，将能够识别新生抗原的受体序列转入患者的T细胞中，使其能够直接靶向肿瘤细胞。
高质量的新生抗原预测的挑战
新生抗原测序和选择对细胞治疗至关重要，目的是激发NRT细胞免疫反应，目前国际上有三大策略：
综合评分排序潜在新生抗原；
提高MHCII型新生抗原预测准确性；
预测融合基因或病毒来源新生抗原。
二代测序结合生物信息技术能精准高效地鉴定和筛选新生抗原，是常用方法。也有团队使用高分辨率质谱技术和生物信息学技术，但其可行性依赖于样本量和质谱技术灵敏度。TESLA联盟汇集顶尖机构，进行多维验证，裕策生物作为亚洲首个成员，开发了TruNeo®算法，TTIF值达50%，并共建新生抗原鉴定平台，为细胞治疗提供高质量指导。
图2.高质量新生抗原算法流程 Cell. 2020
YuceOne®Plus系列：以肿瘤新生抗原为特色
实体瘤全外显子组检测和转录组检测 | WES+RNA-Seq
此检测项目同样可以提供高质量新生抗原预测，通过对肿瘤组织和白细胞对照进行全外显子组约2万个基因的编码区域进行测序，全面精准地检测与肿瘤发生发展或临床治疗相关的基因变异。同时对肿瘤组织进行全转录组测序，提高对融合基因检测和新生抗原预测的准确性！
YuceOne®Plus系列与WES+RNA-Seq均可提供高质量新生抗原列表，用于个性化的肿瘤疫苗治疗或者是过继性细胞免疫治疗指导给予参考。
新生抗原指导个性化肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗正处于快速发展阶段，仍在不断的研究与探索，不论是新生抗原算法的优化和准确性，还是应用于个性化肿瘤疫苗和过继性细胞免疫治疗都需要不断完善进度。随着研究的不断进步，相信未来会越来越成熟，具有更加确切的治疗前景和临床应用价值。
参考文献：Adoptive neoantigen-reactive T cell therapy: improvement strategies and current clinical researches
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