超半数中国肺腺癌（LUAD）患者携带EGFR基因突变，绝大部分可从EGFR激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗中获益。然而，几乎所有患者不可避免会出现耐药。其中，部分患者出现病理组织学形态从腺癌转化为小细胞肺癌（SCLC）而耐药。转化后的SCLC更具侵袭性，对靶向治疗及针对原发小细胞肺癌的依托泊苷联合铂类化疗反应均不佳，转化的分子机制仍不明确，临床亟需寻找有效的SCLC转化预测模型及转化后治疗方案。
既往对SCLC转化的机制研究大部分从基因组角度进行探索，然而在多种肿瘤中均有研究证实同一患者的不同组织学亚型的肿瘤差异在于转录组而非基因组。中国医学科学院肿瘤医院病理科与肿瘤内科团队合作，收集小细胞癌转化患者，纳入转化前LUAD及转化后SCLC标本；同时收集接受EGFR TKI治疗但未发生转化LUAD患者的标本及原发SCLC标本作为对照，使用bulk RNA检测、空间转录组测序，联合多重免疫荧光染色及免疫组化技术，对SCLC转化机制及转化后SCLC免疫微环境特征进行探索，构建转化预测模型并进行验证。
近日，团队研究成果发表于JCR Q1期刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》，中国医学科学院肿瘤医院病理科李研副研究员和肿瘤内科谢同济博士（现在北京医院呼吸和危重症医学科）为共同第一作者，肿瘤内科邢镨元教授和病理科应建明教授为共同通讯作者。裕策生物承担该研究中多重免疫荧光（mIF）检测工作。
主要研究结果
研究通过对比转化前LUAD及转化后SCLC的转录组特征发现，转化后神经分化的相关通路被激活；非小细胞肺癌凋亡、粘附等相关通路被抑制。加权调控网络分析结果显示HDAC10、HDAC1、DNTM3A等表观遗传调节因子在小细胞癌转化中起到了关键作用，证实了表观遗传调控在小细胞癌转化中的重要作用。其中HDAC10是关键调节因子。空间转录组分析结果验证了上述结论。此外使用转化前后的空间转录组数据对肿瘤细胞及非肿瘤细胞的HDAC10变化分别分析后发现，SCLC转化是由肿瘤细胞的HDAC10下调所驱动，而非由肿瘤微环境所驱动。
本研究对转化前后的肿瘤免疫微环境（TIME）特征进行了对比，在三名有空间转录组数据的患者中基于数据进行了TIME模拟算法，Tc-effector/Tc-exhausted 比率在转化过程中降低，并且这些变化与TTT（time to transformation ）呈正相关，M1/M2巨噬细胞比率增加的变化与TTT呈负相关。为了验证上述在转换过程中对肿瘤免疫微环境的观察，研究进行了多重免疫荧光（mIF）检测，两个比率的趋势与空间转录组学模拟的算法一致。
图1. 转化过程中T细胞和巨噬细胞的变化
其次，本研究通过bulk RNA数据，筛选了用于预测SCLC转化的候选基因。通过免疫组化染色，使用三种模型构建方式筛选最优模型，最终构建了预测转化发生的SCLCtrans模型，并在验证集中进行了验证。此模型在训练集及验证集中均达到了极高的敏感度及特异性，并且成本较低，易于临床推广。
此外，本研究对转化后SCLC与原发SCLC的转录组学及分子分型差异也进行了探索。相比于原发SCLC，转化后SCLC携带LUAD的转录组特征；并且超过半数的转化后SCLC癌为原发SCLC中罕见的YAP1亚型，而原发SCLC中最为常见的ASCL1亚型在转化后SCLC中仅占5%。使用mIF计算了不同的免疫相关细胞类型，与原发SCLC相比，转化后SCLC的Tc浸润分数较低（包括Tc-effector and Tc-exhausted），Treg-effector 的浸润分数较高，表明存在对于免疫检查点抑制剂（ICI）更不利的TIME。
图2. SCLC-AT和SCLC-P之间的不同分子特征
总 结
本研究的重要进步在于深入探索了EGFR TKI治疗后小细胞癌转化的分子机制，明确了转化过程中的关键调节因子HDAC10，证实了表观遗传调控在转化中的重要作用，并且提出转化来自于肿瘤细胞驱动而非肿瘤微环境所驱动。另外构建了转化预测模型，提出了转化后SCLC的潜在治疗靶点，形成了SCLC转化患者的全程管理路径，为临床SCLC转化的预测及治疗带来了新的希望。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39353908/
通讯作者
邢镨元 教授
医学博士，主任医师，硕士生导师
中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科
长期从事肿瘤内科临床工作、抗肿瘤新药临床研究和基础转化研究，尤其擅长肺癌的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。
参加60余项国内、国际抗肿瘤新药临床试验，参与十二五、十三五国家科技重大专项创新药物研究开发技术平台建设、国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项国家级、省部级科研攻关项目。
近五年来以第一作者或通讯作者身份发表且被SCI收录论文40余篇，累计影响因子为205.832。
是国内最早一批接触免疫治疗临床使用及进行相关研究的肿瘤学专家，科研成果被2021年ASCO及SITC国际权威指南引用。
通讯作者
应建明 教授
主任，主任医师，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院 病理科
分子肿瘤学全国重点实验室PI。国家“万人计划”科技创新领军人才，享受国务院政府特殊津贴专家。现任中国抗癌协会肿瘤病理专委会主任委员等。
主要从事肿瘤病理、分子病理诊断及转化医学研究，在肿瘤靶分子鉴定及相关分子机制、伴随诊断检测平台的研发和建立、检测策略优化、靶向及免疫治疗疗效评价等方面做了系统和创新性工作。
成果在Annals of Oncology、Cell Research、STTT、Journal of Thoracic Oncology 、GUT、Blood、Cancer Communications等高水平期刊发表论文100余篇。
牵头制定10余项指南和专家共识。承担国家科技部重大专项课题、国家自然科学基金等10余项。
以第一完成人获北京市科学技术进步奖二等奖（2022）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）等。
第一作者
李研 博士
医学博士，副研究员
中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科
主要从事分子病理诊断和研究工作，主要负责肿瘤液体活检及高通量测序检测。
作为课题负责人主持国家自然科学基金青年课题一项，市局级课题两项。
曾以第一作者/通讯作者身份在《Signal Transduction and Targeted Therapy》、《Journal of Pathology》等杂志发表SCI论文多篇，作为第一作者执笔专家共识2篇。
作为主要完成人获得了北京市科技进步二等奖和中国抗癌协会科技进步二等奖，获得2023年“第十五届全国医药卫生青年科技学术会议”临床组优秀奖、“2021北京地区广受关注学术论文”、“中国医学科学院北京协和医学院第三届青年科技人员创新论坛优秀奖”等。
担任中国抗癌协会肿瘤病理专委会肿瘤分子病理协作组委员，北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会副秘书长兼常务委员，北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常务委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。
第一作者
谢同济 博士
中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤学博士
北京医院呼吸与危重症医学科 住院医师
主要从事肺恶性肿瘤的转化医学研究，擅长数据分析和可视化。
成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》、《Translational Lung Cancer Research》等高水平期刊，以第一作者发表论文15篇，累计影响因子99.125。
参与编写指南1篇、专家共识1篇、著作1部；获得国家发明专利3项；参加国内外学术会议16次。被评为北京协和医学院2024届优秀毕业生。
担任北京慢性病防治与健康教育研究会肿瘤免疫治疗专业委员会第一届委员会委员。
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