空间组学 | 5篇必读的高分综述

生物学过程发生在空间环境中，组织细胞中的三维排列对他们的功能影响深刻，与单细胞测序技术相比，空间组学可以提供除复杂的细胞表型定量分析以外的空间位置信息。

空间组学技术是生命科学的一场技术革新，让我们能够以前所未有的精度分析生物系统，绘制高精度的多组学细胞图谱，并建立数字生命模型。

在开展空间组学的系列研究时，我们需要了解技术原理，应用场景及空间组学的未来发展趋势。

本期小编盘点了5篇空间组学研究必读的高分综述，有需要的赶快收藏吧！

Nature Reviews Clinical Oncology | 解析癌症的空间组学景观，机遇与挑战并存

澳大利亚加文医学研究所、新南威尔士大学和瑞典皇家理工学院的研究人员合作在Nature Reviews Clinical Oncology发表了题为“Spatial landscapes of cancers: insights and opportunities”的综述文章。研究团队主要总结空间转录组的技术特点，对空间组学技术进行归类，分成原位捕获测序（In situ capture-based）、原位成像（Imaging-based）、感兴趣捕获检测（ROI-based）三大类，重点说明了空间组学技术在探索肿瘤空间结构和肿瘤微环境（TME）中发挥着重要作用。

文章指出，影响癌症治疗效果的主要因素包括TME的异质性，由肿瘤内在调节和外部刺激（抗癌药物）的重编程协调。将单细胞空间数据与大型临床试验队列的临床结果相结合，空间组学定义的TME成分作为治疗反应、疾病进展和生存的预测因子，可指导发现新的生物标志物。例如，肿瘤相关巨噬细胞与患者的无进展生存相关，三级淋巴结构（TLS）具有复杂的组成和结构化组织，特别适合开展空间组学的研究，研究表明TLS也有潜力超越目前临床中使用的ICIs反应的生物标志物。利用空间组学技术分析这些特殊的TME成分，有助于未来将这些有用的发现转化为临床应用。

图1.空间组学技术在癌症研究中的应用

尽管空间组学技术具有很大的发展潜力，但是目前这些仍处于科学研究阶段，将这些工具纳入常规临床实践之前，仍有诸多挑战。研究者提出目前大多数空间组学的研究本质上是探索性的，纳入的样本数量较少，有些在组织选择方面存在偏差。因此，未来需要更大规模的研究队列去获得有意义的研究结果，以克服肿瘤内和肿瘤间异质性的挑战。另外，大部分空间组学是在二维空间表征组织的分子解剖特征。但实际上，肿瘤细胞及周围微环境都是处于三维空间里（3D），如果只运用了二维数据，就会丢失有价值的信息。人工智能（AI）有希望解决这些难题，以经济高效的方式重建完整3D分子组织解剖结构。多模态生成AI模型可用于强大的标准化和批次校准、空间推断和跨模态数据整合。相信随着时间的推移，技术、方法和其他领域的共同进步会进一步降低成本，加速将空间组学纳入临床的步伐。

图2.基于深度学习生成活检样本的3D视图

Science China-Life Sciences | 单细胞及空间组学前言应用

近日，北京大学张泽民院士团队在《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）在线发表了万字长文综述“Advances and applications in single-cell and spatial genomics”，引用近700多篇文献，系统地梳理单细胞测序和空间组学领域的历程及应用和展望。文章详细地总结了单细胞测序及空间组学技术的发展历程，从单一组学测序发展到多组学联合测序，从单个细胞测序发展到亚细胞测序，测序规模从几十个细胞发展到数百万个细胞。接下来作者总结了空间转录组技术和空间多组学技术的发展历程，空间组学方法在发育生物学、神经科学、病理学和植物科学领域的应用历史。此外，文章还总结了单细胞组学数据的分析策略以及跨平台、跨物种大数据分析中面临的挑战。

图3.单细胞技术应用概览

在综述的最后部分“Perspectives, challenges and opportunities of single cell-genomics”,探讨了单细胞和空间组学未来的发展趋势。随着通量和灵敏度的提高，单细胞和空间组学技术有望推动生物学研究模式的转变。随着人工智能数字生命模型的发展，可极大的加速疾病靶点发现和药物开发。这些创新将开启一个新的生物医学时代，促进基础研究的临床转化，攻克疾病并守护人类健康。

图4.单细胞和空间组学未来发展方向

Cancer cell | 空间组学在肿瘤临床转化中的应用潜能

2024年10月，cancer cell杂志在线发表了一篇题为“Spatial oncology: Translating contextual biology to the clinic”的研究综述，文章系统梳理了空间生物学技术在癌症研究中的应用现状，深入分析了该技术在临床中的转化潜力，并指出了领域内亟待解决的问题以及未来的发展方向。肿瘤组织的复杂性需要更多的细胞类型和表达谱进行全面的评估，以实现真正意义上的精准医学研究。我们正处于空间肿瘤学的高速发展时代，借助这些技术我们可以发现与患者预后和治疗敏感性有关的空间结构。文章分别从RNA和蛋白层面盘点了主流的空间组学技术，包括CosMx SMI,xenium，visium, stereo-seq,GeoMx DSP等。文章提出成像方法提供了更高的空间分辨率，相较于测序平台，具备更高的灵敏度和特异性，但代价是耗时长且成本较高；而测序技术则以更低的成本和更高的通量提供无偏的覆盖，适用于探索性研究。由于空间表观遗传学、代谢组学和基因组学技术仍主要处于概念验证阶段，尚未实现商业化或广泛用于临床样本，因而空间蛋白质组学和转录组学在临床组织空间分析中仍占据主导地位。

图5.不同空间组学平台技术原理

在肿瘤免疫微环境研究中，空间技术在肿瘤-间质、肿瘤-免疫和肿瘤-神经相互作用分析中非常重要。例如，不同亚型的肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞在空间定位上存在差异，这些差异与患者的预后和治疗反应相关。在分析方法方面，细胞邻域分析是表征空间微环境中细胞组成的有效方法，有助于研究细胞的空间位置如何影响疾病的进展。邻域分析不仅可以检测组织的相似性和差异性，还能够深入了解驱动空间邻域的细胞特性及其动态的细胞/分子相互作用。尽管利用空间组学的前期发现到临床转化还有很长的路要走，但这些早期空间标志物的研究案例，让我们看到空间组学技术在临床前发现和临床管理中有巨大的研究潜力。

图6.空间组学技术揭示细胞间互作关系

Science | 空间组学的曙光

英国癌症研究中心（CRUK）剑桥研究所的研究团队在Science上发表了综述文章“The dawn of spatial omics”，系统地介绍了空间组学技术的丰富种类，阐明了原理、优势和局限性，并就这一领域目前面临的挑战提供了观点和建议。文章将空间组学技术分为质谱流式技术，基于激光显微切割，基于图像的原位成像，基于空间条形码的转录组学技术。每种技术原理及优缺点介绍详细，适合空间组学技术入门学习收藏。另外文章也指出空间组学的数据分析非常复杂，图像处理和巨大的数据量都是很大的挑战。

在文末指出空间组学领域未来的发展趋势主要体现在三个方面：

1）多组学，即同时检测不同的参数（如 DNA、RNA 和蛋白质）；

2）增加获取和普及性，使技术变得更容易获得、更可靠、更强大；

3）改进分析框架。

随着技术的不断发展，需要对数据分析和实验设计给予更多关注。空间组学技术已经可以在单次实验中产生数太字节（TB）的数据，这给数据处理、分析和可视化带来了巨大挑战。

图7.空间组学技术概览

Cell | 时空组学在生物学和医学中的应用

2024年8月，华大生命科学院团队在《Cell》上发表了题为“Spatiotemporal omics for biology and medicine”的研究论文。文章指出空间组学正在革新我们对组织结构和功能的理解，系统地描述了空间组学技术分类，列举了空间组学的应用领域，包括器官功能，胚胎发育，物种进化，疾病发病机制。同时肯定了计算分析在空间组学研究的重要作用，列举了多种算法和工具，以应对数据稀疏性、背景噪声和多源数据整合的挑战。空间组学技术距离成为临床常规检测还有一定的距离，还需要做出诸多努力，如建立标准化的实验流程，提供可重复的结果，整合数字病理的工作流程等。我们相信随着研究的持续进展，时空组学将在加深人类对生物系统的理解方面发挥越来越重要的作用，并为更精确和个性化的医学铺平道路。

图8.空间组学技术揭示疾病发生发展机制