第一作者：Guoying Pan
通讯作者：梁永平，郭保林
通讯单位：西安交通大学
研究速览
众所周知，糖尿病足溃疡（DFU）由于严重感染、过度炎症和血管生成困难而难以愈合。为了解决这些问题，首先，通过间氨基苯基硼酸和己二酰二酰肼双功能化透明质酸（AHP）和氧化硫酸软骨素（OCS）之间的席夫碱和苯硼酸酯使用双重动态交联构建了pH/葡萄糖双响应水凝胶敷料（HPC）。然后，将具有光热/光动力协同抗菌特性的聚多巴胺还原氧化石墨烯复合甘氨酸修饰的富勒烯（GPC）和具有促血管生成和抑制炎症的药物吡非尼酮（PFD）加载到上述HPC水凝胶中。基于席夫碱/苯硼酸酯对pH/葡萄糖的响应，HPC/GPC/PFD（HPCG/PFD）水凝胶可以加速PFD的释放，从而改善 DFU 中的过度炎症和血管生成。此外，双重动态交联为水凝胶提供了良好的按需去除和自修复性能，而GPC为水凝胶带来了良好的组织粘附、抗氧化和导电性。水凝胶的流变学、形态学、机械性能、溶胀、降解和生物相容性已得到很好的验证。最后，在大鼠的DFU模型中，这种水凝胶可以通过减少感染和炎症、加速伤口闭合以及增强表皮再生、胶原蛋白沉积和血管生成来促进伤口修复，显示出对糖尿病伤口愈合的促进作用。
要点分析
要点一：水凝胶的降解和自愈性能。HPC水凝胶表现出优异的降解速度，由于其最低的交联密度和易于破坏其交联网络。水凝胶的双动态交联网络保证了优异的自愈性能，满足了DFU中频繁运动的要求。
要点二：水凝胶的光热/光动力协同抗菌性能。增效PTA/PTDA在相对较低的温度下，在较短的时间内杀死了几乎所有的细菌。HPCG水凝胶可预防DFU伤口严重感染，从而促进感染的DFU伤口愈合。
要点三：水凝胶的生物相容性。HPCG水凝胶具有良好的血液相容性和细胞相容性，表明其具有良好的生物相容性。
要点四：水凝胶的抗氧化作用。添加GPC的HPCG水凝胶的抗氧化能力优于HPC2水凝胶。HPCG水凝胶可以减少氧化应激，促进DFU伤口愈合。
要点五：水凝胶对感染DFU创面愈合的促进作用。HPCG2/PFD+NIR水凝胶可有效促进血管生成，有效地促进胶原蛋白沉积，从而加速伤口愈合。
图文导读
图1：说明了HPC/GPC/PFD（HPCG/PFD）水凝胶的制备及应用原理图。A)己二二肼和间苯硼酸双功能化透明质酸（AHP）的合成，B)氧化硫酸软骨素（OCS），C)甘氨酸修饰富勒烯，D)聚多巴胺还原氧化石墨烯复合甘氨酸修饰富勒烯（GPC）。E) HPCG/PFD水凝胶的制备。F) HPCG/PFD水凝胶在运动员感染性DFU创面修复中的应用。
图2：A) HPC水凝胶的流变行为。B) HPC水凝胶的力学性能。C)溶胀和D)达到溶胀平衡后HPC水凝胶的降解，从降解开始计时。E)示意图(a) HPC水凝胶的代表性图片及自愈机理；(b)按需解散。F) HPC2水凝胶的定量自愈试验。G)水凝胶在不同条件下5分钟内药物释放的宏观视图。H) pH/葡萄糖响应的PFD递送。I) HPCG水凝胶电导率测试结果。J) HPCG水凝胶的形态。*p<0.05，**p<0.01。
图3：A)猪皮搭接剪切试验示意图。B)附着力定量测试结果。C)对照组和PPCG2水凝胶组小鼠肝部分切除模型止血时采血的代表性图片。D)失血量的定量数据。E) HPCG2水凝胶的单线态氧捕获试验。F)近红外辐照后HPCG水凝胶的ΔT。近红外照射使HPCG水凝胶具有光热/光动力协同抗菌性能，可杀灭大肠杆菌和MRSA。1)光热/光动力协同抗菌性能对大肠杆菌和MRSA的影响。数据以mean±SD表示（n=5）。统计学差异采用t检验（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）。
图4：A)红细胞与HPCG水凝胶共孵育后的形态学。B)各组水凝胶接触后血液的代表性图像及溶血率。C) alamarBlue染色定量评价L929细胞活力。D)获得每个水凝胶组具有代表性的LIVE/DEAD染色图像。E) DPPH•清除率的特征峰。F)水凝胶去除DPPH•的定量统计。G)抗氧化剂的定量统计和H)清除ROS试验的代表性图像。数据以mean±SD表示（n=3）。统计学差异采用t检验（*p<0.05，**p<0.01）。 图5：A)感染DFU伤口愈合的实验程序示意图。B)不同群体随时间变化的伤口照片。C)不同天数伤口统计数据。D) 21天内伤口闭合的进展情况。数据以mean±SD表示（n=5）。统计学差异采用t检验（*p<0.05，**p<0.01）。
图6：A)伤口组织代表性HE染色照片。红、绿、蓝、黄箭头分别表示上皮、肉芽组织、血管和炎症细胞。B)第7天炎症细胞含量定量。C)第14天表皮再生的定量分析。D)第7天肉芽组织形成的评估。E)伤口修复第7天血管密度评价。数据以mean±SD表示（n=5）。统计学差异采用t检验（*p<0.05，**p<0.01）。
图7：A) Masson染色显示不同组的胶原沉积。B)胶原沉积定量分析。C)伤口组织第7天IL-6免疫荧光染色的代表性图像。D) IL-6表达水平的定量数据。E)创面组织第7天CD31和VEGF染色的代表性图像。F) CD31表达的定量分析。G) VEGF表达的定量数据。数据以mean±SD表示（n=5）。统计学差异采用t检验（*p<0.05，**p<0.01）。
结论
本研究通过希夫碱和苯硼酸酯双动态键，开发了一种集粘接、抗氧化、导电、光热/光动力协同抗菌性能于一体的多功能水凝胶敷料HPC/GPC/PFD（HPCG/PFD）。该水凝胶表现出强大的自我修复能力以及pH/葡萄糖双响应药物释放。这种双动力学促进了吡非尼酮的流变学和力学性能、自愈性并且验证了pH/葡萄糖双响应性释放。GPC在近红外照射下具有光热/光动力协同抗菌作用，同时也证实了GPC中儿茶酚结构提供的组织粘附性和抗氧化性。对伤口愈合、炎症反应、表皮和血管再生、肉芽组织形成和胶原沉积的评估一致表明，HPCG/PFD水凝胶通过减少炎症和促进血管生成，显著促进感染DFU的愈合。总体而言，本研究支持HPCG/PFD水凝胶作为促进感染DFU伤口愈合的有效治疗药物，为DFU治疗量身定制了局部双反应药物释放策略。
全文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202416205
参考文献:
Guoying Pan，Meng Li，Lei Mu，Ying Huang，Yongping Liang，Baolin Guo
Adv. Funct. Mater. 2024, 2416205. DOI:10.1002/adfm.202416205.
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