研究速览
三磷酸腺苷 （ATP） 激活的前药方法显示出抗菌应用的潜力。然而，由于生理条件下不受控制的过早激活和时空分布差异，它们的疗效经常面临障碍。作者提出了一种内源性 ATP 激活的前药系统（称为 ISD3），该系统由嵌入在基于丝素蛋白的水凝胶中的纳米颗粒（吲哚-3-乙酸/沸石咪唑酸盐框架8@polydopamine@p铂，IZPP）组成，旨在治疗多重耐药 （MDR） 细菌感染的压疮。通过简单的局部注射在压疮伤口上形成紫外线触发的粘合剂 ISD3 屏障。细菌分泌的 ATP 促进 IZPP 的降解，使负载的 IAA 前药和纳米酶在单个载体上时空相遇，从而有效地产生活性氧 （ROS）。暴露于 808 nm 近红外光下可提高催化反应速度，提高 ROS 水平，从而发挥更强的抗菌作用。一旦达到最佳抗菌作用，ISD3 就会切换到休眠状态，停止任何进一步的 ROS 产生。此外，ISD3 中的生物活性成分可以发挥抗炎功能，有助于压疮恢复。总体而言，该研究引入了一种由细菌内源性 ATP 激活的水凝胶前药策略，该策略可精确管理 ROS 的产生并加速 MDR 细菌感染的压力性溃疡的恢复。
要点分析
要点一：压疮通常发生在长时间卧床或坐轮椅的人身上，由持续的机械摩擦和压力引起，导致下皮肤和组织的缺血性损伤。压疮的极端情况可能导致继发性细菌感染、患处急性疼痛、四肢麻木、组织死亡和各种并发症。依赖ROS的抗菌策略具有非特异性作用和显著的效率，对MDR细菌表现出强大的抑制作用，同时不会产生抗生素耐药性。活性氧主要产生于光激发下材料表面的高活性区域。在整个催化过程中，这些活性物质作为中间体参与光诱导电子/空穴与O2和H2O的氧化还原反应，导致细胞损伤。
要点二：前药是在精确的时刻和位置通过酶或化学方式转化为活性母体药物的化合物，为准确释放ROS提供了一种潜在的策略。前药，通常是无毒的，通常有好处，包括增强药物的靶向性和吸收，延长保留期，以及相对于原始药物形式减少副作用。吲哚-3-乙酸（IAA）是一种天然存在的前药。然而，独立的前药系统不能留在伤口部位进行长期治疗。因此，需要一种能够在伤口部位持续锚定药物系统的策略。水凝胶作为湿润敷料，有助于保持伤口水分，从而加速伤口愈合。
要点三：在这项研究中，提出了一种利用无机-有机混合前药系统控制ROS生成的策略。为了验证这一概念，设计了由纳米体系和水凝胶基质组成的水凝胶支架。为避免前药过早活化，利用生物相容性和可生物降解的沸石咪唑酸框架-8 （ZIF-8）载体原位负载IAA。在将IAA包封在ZIF-8中之后，在其表面涂覆了聚多巴胺（PDA）涂层，作为Pt纳米颗粒沉积的基础。设计的IZPP系统不仅促进了IAA和PP纳米酶在单个载体内的共运输，而且还将预装载的IAA与PP纳米酶物理隔离，以防止IAA的过早激活和随后的ROS生成。IZPP进一步封装在SFMA-DA水凝胶中，以提高其分散性和稳定性。当IZPP/SFMA-DA作用于MDR细菌感染的压疮区域时，细菌分泌的ATP可以触发ZIF-8结构的打开，使释放的IAA以单载体时空精确的方式与IZPP表面的PP相遇，从而有效地产生ROS。此外，ISD3内的功能基团可以清除慢性伤口中的炎症因子，有利于伤口修复。
图文导读
图1. 图示ISD3水凝胶前药系统的制备和应用，用于治疗耐多药细菌感染的压疮。(A)ISD3的配制步骤。(B)病理阶段治疗前（左）和治疗后（右）：在病变处注射ISD3后，释放的IZPP通过细菌内在ATP降解。在近红外照射下，释放的IAA前体药物与IZPP表面的PP纳米酶在时空上聚合，有效地产生ROS。随后，这根除了耐多药耐药细菌，促进了压疮从炎症状态发展到修复阶段，最终成功愈合伤口。
图2.研究了IZPP纳米颗粒的物理、化学和生物特性。(A) IAA/ZIF-8、IAA/ZIF-8@PDA和IZPP的TEM和SEM图像。(B)通过TEM捕获的IZPP代表图像及其元素映射。(C) IAA/ZIF-8、IAA/ ZIF-8@PDA和IZPP的Zeta电位。(D) 5 mM ATP孵育10分钟后，IZPP的SEM图像。(E) HRP或IZPP与IAA孵育后反应输出的色谱图。(F)通过TMB比色法显示IZPP生成ROS的说明性示意图。(G) TMB混合物在ATP存在下与不同样品反应15 min的紫外-可见-近红外光谱分析及其相应图像。(H) ATP存在下，不同IZPP浓度下TMB的紫外-可见-近红外光谱。（I和J） DCFH-DA染色的RAW 264.7 (I)和RS1 (J)细胞在不同IZPP与ATP暴露后的流式细胞术特性。（K和L）不同样品组对MRSA (K)和MRPA (L)抗菌效果的比较研究。
图3.ISD3水凝胶理化特性评价。(A)原始SF、SFMA和SFMA- DA的1h NMR谱数据。(B)未修改的SF、ISD0、ISD1和ISD3的FTIR光谱曲线。（C和D） ISD1 (F)和ISD3 (G)在多个放大倍数下的扫描电镜图像。（E和F） ISD1和ISD3的膨胀(D)和保湿(E)能力评估。(G)各种操作后ISD水凝胶的热图像。(H)与各种水凝胶相关的温度变化模式。(1)不同的近红外暴露条件及其对ISD3水凝胶热谱的影响。（J和K） ISD3在1w /cm2近红外光照下的热循环(J)和温度振荡(K)图。
图4.ISD3水凝胶的力学特性和降解特性。（A - E） ISD的流变学评估，包括紫外线照射前后的动态应变变化(A)、幅度分析(B)、振荡频率评估(C)、动态阶梯应变评估(D)和剪切减薄性能评估(E)。(F) ISD3水凝胶注射到塑料表面时的可视化。(G)强调ISD3水凝胶自我修复能力的插图。(H)在PBS中37°C下捕获ISD水凝胶降解的照片记录。(I) 37℃PBS下ISD水凝胶残留质量。
图5.ISD3水凝胶的体外生物相容性。（A和B）基于CCK-8的RAW 264.7细胞(A)和RS1细胞(B)的毒性评估。（C和D）不同处理后72h的RAW 264.7细胞(C)和RS1细胞(D) calcein-AM/PI标记结果。(E)间隔0、12和24小时的划痕后RS1细胞的运动分析。(F)不同处理类型后HUVECs血管网络发育的图示。
图6. ISD3水凝胶抗菌和抗生物膜效果的体外评价。(A)平板计数，扫描电镜和活死细菌染色方法用于测量ISD水凝胶对MRSA的抗菌性能。（B和C） MRSA生物膜的结晶紫测定(B)和随后在590 nm处的吸光度测量(C)。(D)不同处理后MRSA生物膜的三维共聚焦激光扫描显微镜图像。
结论
总之，本文开发了一种ATP响应前药系统（ISD3），该系统将IZPP纳米颗粒与SFMA-DA水凝胶基质结合，用于靶向细菌感染干预。精心设计的IZPP机制确保了IAA和PP纳米酶在双重运输中的同时保持预封装的IAA与Pt分离，从而避免了早期激活和不必要的ROS产生。为了增强其保持性和稳定性，IZPP被包裹在SFMADA水凝胶中。将ISD3注入MDR细菌感染区域后，IZPP的结构响应这些微生物释放的ATP，使IAA前药和PP纳米酶在统一载体上同时和空间收敛，从而有效地产生ROS。
当暴露在808 nm近红外光下时，催化效率增强，导致ROS水平增加，有效消除细菌。在确认显著的抗菌作用后，整个混合型ISD3系统进入休眠阶段，停止进一步产生ROS。此外，ISD3水凝胶中的多酚等元素可以中和引起慢性压疮伤口炎症的物质，帮助伤口愈合。该研究引入了一种ATP反应性无机-有机水凝胶前药系统，该系统能够精确控制ROS的产生，从而加速耐多药细菌感染的压疮的愈合过程。本文开发的ISD3方法为传统前药系统中常见的并发转运和过早激活相关的困难提供了强有力的解决方案。
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.029
参考文献：Xiaoliang Qi, Yajing Xiang, Ying Li, Jiajia Wang, Yuxi Chen, Yulong Lan, Jinsong Liu, Jianliang Shen. An ATP-activated spatiotemporally controlled hydrogel prodrug system for treating multidrug-resistant bacteria-infected pressure ulcers. Bioactive Materials 45 (2025) 301–321. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.11.029
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