英文标题：Applying Spatiotemporal Modeling of Cell Dynamics to Accelerate Drug Development
通讯作者：冯西桥（清华大学，力学系，生物力学与医学工程研究所）
作者：Xindong Chen (陈新栋), Shihao Xu (徐世浩), Bizhu Chu (初碧珠), Jing Guo (郭敬), Huikai Zhang (张会凯), Shuyi Sun (孙书逸), Le Song (宋乐), Xi-Qiao Feng (冯西桥)
细胞动态行为对于理解人体的生理学和病理学机制至关重要，虚拟细胞能够在计算机中模拟出细胞的复杂动态行为，并测试药物分子对目标细胞行为的作用。通过虚拟模拟，科学家可以在早期阶段筛选出更具潜力的候选药物，减少不必要的实验筛选工作。这种方式不仅能够显著缩短药物开发的周期、节省资源，并能大大提高药物筛选的效率。然而，虚拟细胞的构建是一个极具挑战性的难题。
细胞骨架蛋白是调控细胞动态行为的直接因素，与许多疾病息息相关，如癌细胞转移、神经性退化、免疫系统疾病等，因此，骨架蛋白也是药物研发的重要靶点，作者首先综述了直接或通过上游信号通路间接作用于骨架蛋白的药物（表1），然后，深入探讨了多种细胞骨架蛋白及其交联蛋白在细胞内的功能和分子作用机制（图1），详细展示了这些分子如何在不同生理过程中通过协同作用来执行细胞迁移、分裂、免疫反应、药物摄取等多种生物学功能（图2），并进一步深入讨论了基于蛋白质驱动的细胞动力学时空建模方法，通过计算机模拟帮助科学家在不同层次上分析细胞的动态行为的机制，这种模型不仅在分子水平上描绘蛋白质之间的相互作用，还能捕捉细胞在不同环境下的动态行为。
图1. 多种细胞骨架蛋白及其在细胞中的分布和功能。(a) 细胞皮层交联肌动蛋白网络。肌球蛋白马达的收缩调节皮层张力，从而调控细胞和细胞核的形变与运动。(b) 应力纤维。应力纤维中肌球蛋白马达的收缩产生牵引力。在细胞迁移过程中，细胞前端的收缩拉动细胞核向前移动，而在后端的收缩则牵引整合素基底粘附点的脱离。(c) 丝状伪足的肌动蛋白束网络，通过在前导缘的肌动蛋白丝聚合作用推动细胞迁移。(d) 片状伪足分支肌动蛋白网络。不仅在驱动细胞迁移中发挥关键作用，还作为细胞的机械感受器来感知复杂的细胞外环境。(e) 核纤层中间丝网络。为细胞核提供机械稳定性，并锚定核孔复合体蛋白，实现细胞核与细胞质之间的分子运输（包括mRNA和营养物），此外，它还与染色质紧密相互作用，机械特性的变化会调控基因的表达。(f) 微管网络。是维持细胞体稳定性和细胞质中分子运输的关键结构。在有丝分裂期间，它形成纺锤体，通过微管的解聚作用对染色体施加牵引力使其分离。在神经元中，它提供轴突的主要结构支撑。
图2. 细胞骨架执行多种细胞功能。(a) 伪足分支肌动蛋白网络的聚合带领细胞转移。(b) 肌动蛋白执行内吞作用，摄取脂质纳米颗粒-mRNA疫苗。(c) 肌动蛋白执行大胞饮作用以摄取细胞外细菌、营养物和抗原。(d) T细胞使用聚合的分支肌动蛋白网络形成免疫突触并对目标癌细胞实施杀伤作用。(e) 微管、Tau蛋白和皮层肌动蛋白环共同构成了神经细胞长轴突细胞骨架网络，其稳定性和神经性退化疾病密切相关。
最后，作者创新性地提出了一种结合生成式人工智能（AI）和多尺度生物物理建模的计算框架（图3），旨在创建应用于药物研发的虚拟细胞模型，这一框架分为三个主要模块，即生物信息驱动的生成式AI引擎、分子动力学引擎和连续力学引擎，集成了分子、亚细胞、单细胞到多细胞的跨尺度信息，从而实现对复杂生物过程的全面分析。这种时空多尺度虚拟细胞不仅可以用于模拟和评估药物分子和生物技术扰动对细胞动态行为的影响，还可以帮助科学家深入理解药物在细胞和分子层面的作用机制，为进一步开发创新药物奠定科学基础。随着计算资源的增加，虚拟细胞技术将突破性地为未来药物研发和生物技术的迭代打开新的大门，有望在从基础研究到临床应用的各个阶段发挥关键作用。这种创新技术不仅能提高药物的研发效率，还能改善药物的临床成功率，为患者带来更快更有效的治疗手段。
图3. 融合生成式AI和物理时空跨尺度模拟的虚拟细胞计算框架，能够虚拟测试药物和实验技术扰动对细胞病理或生理动态行为的治疗效果，同时生成量化反馈以优化其设计。该计算框架克服了分子与细胞之间的时空跨尺度挑战。通过将大部分繁重的湿实验室工作转移到计算机模拟中，该方法将显著节省时间，减轻制药行业的资金负担，并大幅加速生物医学工程的进展。
总结/展望
这项研究展示了人工智能与计算生物学在未来生物医学领域的巨大潜力。虚拟细胞不仅标志着计算技术在药物研发领域的新突破，也将引领未来医药研发、生物技术发展进入智能化和高效化的新时代。
相关论文发表在ACS Nano 上，论文通讯作者为清华大学冯西桥教授，论文第一作者为清华大学博士后、百图生科高级算法研究员陈新栋博士。
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Applying Spatiotemporal Modeling of Cell Dynamics to Accelerate Drug Development
Xindong Chen, Shihao Xu, Bizhu Chu, Jing Guo, Huikai Zhang, Shuyi Sun, Le Song, Xi-Qiao Feng*
ACS Nano 2024, 18, 43, 29311–29336
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c12599
Published October 18, 2024
Copyright © 2024 American Chemical Society
通讯作者信息
冯西桥，在清华大学任教育部长江学者特聘教授，兼任中国力学学会副理事长，长期致力于力学与生命科学、医学、软物质科学等的多学科交叉与融合方面的研究，在生物力学、固体力学等领域取得了多项创新成果。已发表SCI论文400余篇，被引约2.7万次。曾获国家自然科学二等奖（2019，排名第一）、中国高校自然科学一等奖3项（2007, 2015, 2017）、国家自然科学基金创新研究群体项目（2020）等。
（本稿件来自ACS Publications）
