英文原题：A Bioinspired Nanovaccine for Personalized Cancer Immunotherapy
通讯作者：蒯锐，清华大学
作者：Lanqing Luo (罗岚清), Junyao Li (李君耀)，Xueying Shen (沈雪莹)，Xinyan Li (李昕艳)，Cheng Peng (彭程)，Sai Li (李赛)
背景介绍
基于肿瘤新抗原的多肽疫苗具备激活肿瘤抗原特异性的T细胞应答和精准治疗肿瘤的潜力,但安全高效的佐剂的缺乏在很大程度上制约了多肽疫苗引发的T细胞应答强度和肿瘤治疗效果。Poly I:C是一种双链RNA，可作用于模式识别受体 TLR3（位于内吞体膜）和 MDA-5/RIG-I（位于细胞质），已有研究表明激活MDA-5/RIG-I 比TLR3 更能有效诱导 I 型干扰素的分泌，从而促进 T 细胞应答，是一种很有前景的多肽疫苗佐剂。然而现有基于聚合物或脂质的poly I：C制剂普遍存在细胞质递送能力较差，难以稳定高效装载多肽抗原等难题，因此迫切需要一种安全高效的递送平台充分发挥poly I：C作为疫苗佐剂的潜力。
文章亮点
近日，清华大学蒯锐教授在Nano Letters上报道了一种模拟病毒结构的脂质纳米凝胶（liponanogel, LNG）用于poly I：C 和多肽抗原的高效递送。研究团队注意到RNA病毒利用内部的核衣壳蛋白（N蛋白）与RNA复合形成类似于凝胶的结构（“gel-like condensates”）实现核酸的高效装载，感染宿主细胞后N蛋白发生磷酸化与RNA的作用变弱形成液滴状结构（"liquid-like droplet”），促进RNA在宿主细胞内的递送和利用。受该现象启发，研究团队利用磷酸根修饰的透明质酸、钙离子、poly I：C形成纳米凝胶，表面包被脂质分子层后即获得LNG。LNG能够通过微流控设备一步制成。与脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNP）相比，LNG内部基于透明质酸的纳米凝胶内核能够显著增加内吞体膜的通透性，提高poly I：C的细胞质递送效率和I型干扰素的分泌（图1）。此外，与天然的病毒表面含有多种抗原类似，LNG的表面也能高效锚定磷脂修饰的抗原肽获得LNG疫苗。
图1. LNG的制备与递送特征。
皮下注射的LNG或LNP均能够高效回流到淋巴结中，并上调树突状细胞（DC）表面的CD80和CD86，但LNG比LNP能更好促进I型干扰素的分泌，这与LNG更好的细胞质递送效率密切相关。LNG疫苗引发的抗原特异性T细胞应答显著高于LNP疫苗和临床最常用的基于poly ICLC佐剂的疫苗。LNG疫苗在小鼠TC-1肿瘤和B16F10黑色素瘤模型上均显示了强大的治疗效果，且治愈的小鼠可建立长效的记忆免疫效应，再次接种相同肿瘤细胞时无肿瘤复发（图2）。
图2. LNG疫苗引发强大的抗肿瘤T细胞应答和治疗效果。
总结/展望
研究团队基于生物启发的理念制备了脂质纳米凝胶（LNG）疫苗递送系统。LNG能够高效的递送poly I：C至抗原提呈细胞的细胞质内，激活其中的MDA-5/RIG-1信号通路，诱导高水平I型干扰素的分泌。同时LNG能将磷脂修饰的多肽抗原锚定在表面获得疫苗，高效激活抗原特异性的免疫应答并产生强大的肿瘤治疗效果。
相关论文发表在Nano Letters上，清华大学博士研究生罗岚清为文章的第一作者， 蒯锐教授为通讯作者。
通讯作者信息：
蒯锐 清华大学药学院
清华大学药学院副教授，清华-北大生命科学联合中心PI，博士生导师，主持国家高层次人才青年项目、国家自然科学基金面上项目，并获AAPS生物技术创新奖等奖项。蒯锐博士长期致力于药物制剂和免疫治疗的交叉研究，通过“生物启发”的策略开发安全高效的免疫制剂来克服制约免疫治疗的关键递送瓶颈，进而充分发挥免疫系统防治多种疾病的潜能。蒯锐博士构建了一系列基于脂质、类脂质的免疫制剂；阐明了这些制剂在组织、细胞、亚细胞等层面调控递送效率和药物活性的关键原理；展示了相关制剂在肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾病防治领域的广泛应用前景；以第一作者或通讯作者身份在Nature Materials、Nature Communications、Science Advances、ACS Nano等期刊发表多篇论文，被引用次数超过4900次，申请专利10项（其中3项已授权），早期成果已孵化成立了 “EVOQ Therapeutics”。
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Nano Lett. 2024, ASAP
Publication Date: November 25, 2024
https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c04557
Copyright © 2024 American Chemical Society
Editor-in-Chief
Teri W. Odom
Northwestern University
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