英文原题：Fluctuating chromatin facilitates enhancer-promoter communication by regulating transcriptional clustering dynamics
通讯作者：李春贺，复旦大学；楚夏昆，香港科技大学（广州）
作者：朱韬，李春贺，楚夏昆
背景介绍
基因表达的精确调控依赖于DNA上的调控元件，尤其是增强子（Enhancer, E）。增强子与目标基因的启动子（Promoter, P）在DNA序列上的距离通常较远，在细胞核内的三维空间中，它们需物理接近才能实现有效的基因表达。近年来，染色体构象捕获技术，特别是Hi-C，揭示了基因组的三维结构。基于这一研究，许多实验结果证明增强子-启动子（E-P）通信与染色质结构之间的复杂关系，以及与转录激活之间的密切关联，进一步强调了深入研究E-P通信机制的必要性。
最近，一种新兴模型认为，转录因子（Transcription factor, TF）及其他共激活因子能够在细胞核中形成转录簇（TF clustering）或相分离凝聚物（Phase-separated condensate），从而促进E-P之间的物理接近。另一方面，由于Hi-C数据反映的是染色质位点接触的整体平均特征，因此具有不同动力学属性的染色质可能会产生相似的E-P接触图谱。考虑到细胞间存在的异质性，染色质的动力学以及结构的异质性在精确调控基因表达中发挥着关键作用。然而，当前仍不清楚在细胞命运转变过程中，染色质的动力学属性如何与转录凝聚物共同调节E-P通信。
快讯亮点
近日，复旦大学与香港科技大学（广州）联合研究团队在JPC Letters上发表了一项研究，探讨了动态染色质如何通过调控转录凝聚物促进增强子与启动子之间的通信。基于高分子物理学，作者开发了两种粗粒化的染色质模型。这两种模型虽具有相似的Hi-C接触概率图谱，却展现出“稳定”和“动态”两种不同的动力学特性（图1）。
图1. “稳定”(Stable) 和“动态”(Dynamic) 染色质模型的结构与动力学特性。
其研究结果与近期的实验一致，揭示了一个多步骤的E-P通信过程，动态的染色质通过增强转录凝聚物促进E-P接近（图2）；随后，染色质链的灵活性使得转录凝聚物的不稳定性增加，从而进一步促进更为直接的E-P相互作用（图3）。该研究从物理的角度提供了一种理解调控转录的E-P通信分子机制的新视野。
图2. “稳定”(Stable) 和“动态”(Dynamic) 染色质模型在转录凝聚物调控下的不同表现。
图3. 能量景观揭示了多步骤的E-P通信过程，热力学结果显示了稳态之间的稳定性强弱与状态转换的难易程度。
总结/展望
揭示染色质结构类似液态和固态的动态特性，对于理解基因组的结构-功能关系至关重要。本研究显示，即使染色质的总体平均结构特性（如Hi-C图谱）相似，其在E-P通信上的表现却存在显著差异，这突显了染色质的动态特性在基因表达调控中的重要性。先前的研究表明，异染色质（Heterochromatin）中的核小体密度较高，而常染色质（Euchromatin）则相对松散，从而导致这两种染色质在链的灵活性上存在差异。在这一背景下，本研究中的“稳定”与“动态”染色质模型可分别代表异染色质和常染色质。高分子物理模型在研究染色质方面已经得到了广泛应用，尤其是在相分离机制的视角下。重要的是，该研究将关注点转向染色质链本身的动力学属性，阐明了染色质的动态特性如何促进基因表达，并增进对染色质动态特性在增强E-P通信中的作用的理解，突显了动态的染色质结构对基因组组织与功能调控的关键影响。
该论文发表在JPC Letters上，复旦大学博士研究生朱韬为文章的第一作者， 复旦大学李春贺副教授和香港科技大学（广州）楚夏昆助理教授为共同通讯作者。
通讯作者信息
李春贺 复旦大学
李春贺，复旦大学上海数学中心/数学科学学院长聘副教授，从事计算系统生物学、基因调控网络、计算神经科学等方面的研究，在生物网络随机动力学理论方法及应用方面取得了一系列研究成果。以第一或通讯作者身份在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.，Adv. Sci., PLOS Comput. Biol.等杂志上发表论文40余篇，主持科技部重点研发计划等多个项目。
楚夏昆 香港科技大学
楚夏昆，香港科技大学（广州）功能枢纽先进材料学域助理教授，香港科技大学生命科学学院联署助理教授。研究方向为理论与计算生物物理学，专注于开发多尺度分子动力学模拟方法，并结合统计物理理论和实验数据，探索生物大分子结构、动力学与功能之间的关系。以第一或通讯作者身份在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、Phys. Rev. Lett.、Adv. Sci.等杂志上发表论文30余篇，主持国家、省市级科研项目6项。担任中国生物信息学学会（筹）生物分子结构预测与模拟专业委员会委员及J. Mol. Cell Biol.等多家学术期刊的编委。
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J. Phys. Chem. Lett. 2024, 15, 45, 11428–11436
Publication Date: November 7, 2024
https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.4c02453
© 2024 American Chemical Society
Editor-in-Chief
Gregory D. Scholes
Princeton University
The Journal of Physical Chemistry Letters 致力于报道物理化学家、生物物理化学家、化学物理学家、物理学家、材料科学家和工程师感兴趣的新的和原创的实验和理论基础研究。
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