孟德尔随机化卷死了？重庆医科大团队9分+新玩法：整合单核测序+机器学习，提分效果嘎嘎牛！

学术 2024-10-08 10:00 上海

近期在查看后台时发现：很多宝子们近期对于不用做试验的文章非常感兴趣，都在催着小云更新！（你说说这种成本低，还能“蹭”着国自然热点，发文也备受欢迎，搁谁谁不心动呢嘻嘻）作为生信宠粉第一人，小云立马就遨游文献海洋，为宝子们去寻找那“奇石珍宝”！相信跟着小云，永远会比别人快一步！

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这篇文章是重庆医科大学团队发表的研究论文，该研究主要以肾细胞癌（RCC）的致病来源和治疗反应性细胞亚群为研究对象，结合孟德尔随机化与机器学习等技术，对临床样本的单核测序（snRNA-seq）数据进行分析，以揭示RCC患者的致病来源和预后特征。别看其思路这么清晰简洁，它的创新点可是多到飙！

1.研究思路新颖：本研究对RCC患者进行了首次单核测序，旨在确定致病因素，并鉴定其特定基因。（小知识：snRNA-seq适用于冻存样本或难以解离的细胞类型，而scRNA-seq适用于全面分析细胞质中mRNA情况噢~）

2.创新技术手段：本研究创新性地将snRNA-seq、各种机器学习算法和孟德尔随机化联系起来，以在基因水平上寻找疾病关键和临床相关特征，为未来的RCC单细胞研究提供思路和基础。

3. 数据分析丰富：使用新算法在单细胞水平上鉴定了两个主要来源的恶性肿瘤细胞。通过机器学习构建分析筛选了212个预后模型，并通过一种新颖的算法BayesPrism确定了临床预后的免疫细胞亚群。

看完这些，是不是与宝子们想的完美贴合呢？单核测序、孟德尔随机化和机器学习几大生信分析手法完美结合，成功拿下一区9分+！如果你也缺少实验数据或经费，完全可以借助临床样本，再结合生信分析，高分SCI将不在是梦想！

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题目：单核测序揭示了肾细胞癌微环境的异质性：了解致病来源和治疗反应性细胞亚群

杂志：Cancer Lett

影响因子：IF =9.1

发表时间：2024年9月13日

研究背景

不同的肾细胞癌（RCC）个体在组织形态学、蛋白质组的遗传改变、免疫细胞浸润模式和临床行为方面表现出很大的异质性。因此本研究旨在使用各种新颖有效的生物信息学方法，以揭示RCC患者的致病来源和预后特征。

研究思路及数据来源

本研究对10个临床样本进行snRNA-seq测序，通过使用inferCNV和k-means两种算法探索恶性细胞。此外通过基于汇总数据的孟德尔随机化和共定位方法在基因水平上探索致病因素。随后基于相关恶性标志物，共比较了212个机器学习组合，以开发具有高精度和稳定性的预后特征。最后该研究与临床数据相关联，以调查哪些细胞亚型可能影响患者的预后。

研究结果

1. 肾癌的单细胞转录组图谱

采用单核测序技术检测10个临床样本，获得不同肾癌亚型的细胞和分子特征（图1A），保留46,383个细胞和48,363个基因用于分析，将剩余的细胞聚集成22个簇。虽然上皮近端小管细胞在ccRCC组中最丰富，但上皮肾血管细胞在chRCC组中占绝大多数，免疫细胞在两种类型的RCC中都高度富集。

图1. 肾癌和非肿瘤肾组织的细胞图谱

2. 识别恶性细胞及其标志物

通过核密度图可视化恶性肿瘤中高表达的前5个基因的分布，并证明由这5个基因组成的评分标签出现在上皮肾血管细胞中（图2）。特异性基因表达模式显示，恶性细胞主要来源于上皮近端肾小管细胞和上皮肾血管细胞，其中上皮肾血管细胞占主导地位。此外GSEA分析显示，与恶性细胞相比，非恶性细胞更有可能在维持免疫平衡和内部环境稳定方面发挥作用。总之以上结果表明，恶性和非恶性细胞中的特异性基因与患者的临床特征没有直接关系。

图2. 恶性上皮细胞及其特征的识别

3. 上皮细胞亚型的细分

图3显示出上皮细胞的六种亚型。在ccRCC患者中，PT-A占主导地位，而chRCC患者表现出显著的异质性，主要是PT-B和IC-A。InferCNV显示恶性细胞与正常样本对来自内部数据集和外部来源的恶性细胞进行了projecTIL的两项结果，结果显示恶性细胞最终被投射到这两种类型的细胞中。三维特征图显示，恶性细胞大多高度分化，位于细胞边缘。雷达图显示IC-A、IC-B和PT-A细胞表现出与恶性细胞（图3F）。

图3. 上皮细胞亚型的细分

4. SMR & coloc分析

在本研究中采用SMR分析来确定RCC的致病基因。SMR分析结果描述12个基因与RCC患者呈因果关系。SMR分析还提供了特定基因的相关遗传位点以及相应的SMR效应图（图4）。随后对这些基因与RCC之间的因果关系进一步研究，采用共定位分析对SNPs基因座并代表TMEM101、BACE2、TMEM116与RCC共享因果变异，还检测到3个重要基因的相应预后意义。在chRCC和RCC中未发现显著的预后意义，而所有3个基因在ccRCC中均显示出显著的预后影响。

图4. SMR & coloc揭示了致病基因

5. 恶性特征的构造

开发恶性特征的目的是挖掘一种新的生物标志物，更好地预测RCC患者的预后。随后拟合了212个预测模型，并进一步计算了所有数据集中每个模型的C指数。结果显示，在可用的102个机器学习模型下，特征最少的Enet [alpha = 0.9] + StepCox [direction = forward]表现最佳。根据模型评分将患者分为高低风险组，KM曲线显示两者存在着显著差异，低风险组预后较好。

图5. ccRCC恶性特征的构建

6. BayesPrism相关细胞比例与临床数据

随后BayesPrism分析中，ccRCC患者LYVE1 TRM和TOX CD8的比例显著影响其预后，而chRCC中单核细胞对预后有显著影响。与效应（Teff）或记忆CD8 T（Tmem）细胞相比，慢性感染和癌症中耗竭的CD8 T（Tex）细胞表现出效应功能有限、抑制受体的高共表达和广泛的转录变化。基于这些发现，也进一步证实了TOX CD8 T细胞作为免疫疗法的靶标的潜力。

图10. BayesPrism将细胞比例与临床数据相关联

文章总结

本研究使用生物信息学方法推断恶性细胞，确定了两个主要的肿瘤细胞。同时构建并探索了不同亚型RCC患者的最佳恶性特征，以实施精准治疗。还确定了显着影响 RCC 患者预后的单核细胞、LYVE1 TRM和TOX CD8，为未来肾细胞癌的研究提供正确的参考。想不到吧，这么多的生信分析手法，文章还能这么顺畅，并且还是一区9分+，真是太牛啦！0实验低成本，这么爽的思路去哪里找？快快结合自己的研究方向，尝试一下吧！如有问题可随时联系小云噢~

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