竟然还能这么用？网络药理学反其道而行拿下11+Top期刊！中国医学科学院肖然团队这篇干湿结合文，创新满满，同门都快馋哭了！

学术 2024-10-18 19:00 上海

要说网络药理学，自出现以来，可一直都是生信医药研究的香饽饽，医学人的得力干将。最近有宝子问，网药分析来分析去就那么个套路，还能怎么创新？你们算是问对人了，今天给大家分享一篇11+的网药文，作者不再是从药物入手，而是反向研究，从疾病入手筛选药物，再次将创新性拉满！

这篇文章，由中国医科院联合北京协和团队共同发表的，研究团队从医疗美容热点话题入手，探索瘢痕形成的机制，对患者的增生性瘢痕成纤维细胞与普通细胞进行培养，通过网络药理学，基于WCGNA、PPI、分子对接和药物数据库比对筛选出增生性瘢痕的高相关性基因、枢纽蛋白及潜在药物，通过体外试验和小鼠体内试验证实药物可以抑制成纤维细胞的过度增殖，降低增生性瘢痕有关基因的表达，有望成为治疗增生性瘢痕的新药物！

这篇文章简洁明了，思路清晰，通过大数据库分析+一个Idea，轻松刊登11+SCI！如果屏幕前的你缺少新Idea，不妨联系小云，思路评估+方案设计+生信分析，服务无微不至，跟紧小云不迷路，小云带你上高速！

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题目：使用网络药理学探索增生性瘢痕的新药物

杂志：The British journal of dermatology（IF：11.0）

发表时间：2024年9月

研究背景

增生性瘢痕是一种由成纤维细胞过度增生引起的异常皮肤纤维化的疾病。转化生长因子β(TGF-β)是最重要的促纤维化因子，在激活成纤维细胞转化为肌成纤维细胞方面起着关键作用，而肌成纤维细胞是增生性疤痕的主要介质。由于对复杂瘢痕形成机制的了解不足。目前临床上受青睐的药物主要是针对减少炎症，因此，需要进一步探索肥厚性瘢痕的形成机制，以制定更有效的预防和治疗策略，并开发更有效的抗增生性瘢痕药物。

研究思路

作者通过网络药理学，对比研究人增生性瘢痕成纤维细胞（HSF）样本和人正常瘢痕成纤维细胞样本，使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）确定与增生性瘢痕相关的基因。使用STRING数据库构建PPI网络，鉴定枢纽蛋白。使用CMAP数据库与分子对接，预测候选药物，确定最佳药物分子。通过qPCR、WB、细胞增殖试验、伤口愈合实验和小鼠试验等，验证该药物能够降低相关基因表达，抑制成纤维细胞的过度增殖，减轻增生性瘢痕形成。

主要结果

使用WGCNA查找增生性瘢痕的相关基因

利用WGCNA对10个人增生性瘢痕样本和5个人正常瘢痕样本进行分析，确定了6个重要的增生性瘢痕模块（图1a，1b）。黑色模块（648个基因）表现出与增生性疤痕正相关，而青色（361个基因），蓝色（3764基因），皇家蓝（134基因），绿松石（1758基因）和光青色模块（481基因）与增生性疤痕呈负相关（图1c）。

GO和KEGG富集分析揭示了不同模块中基因的功能。黑色模块中的基因与粘附连接和能量代谢有关。其他负相关模块基因与肌动蛋白细胞骨架调控、Ras、Rap1、Wnt和TGF-β等信号通路相关（图1d）。

图1.增生性瘢痕的WGCNA、GO和KEGG分析

CMAP数据库和分子对接筛选增生性瘢痕的潜在药物：

通过PPI对6个显著模块中显著的300个基因分析发现：枢纽蛋白为ITGB1（图2a）。提交300个基因提交到CMAP数据库；选择50种最相关药物作为候选药物。对50种候选药物和ITGB1蛋白进行了分子对接。选择对接能量较低的药物作为治疗增生性疤痕的潜在药物（图2b)。

将HSF细胞用不同候选药物培养。qPCR结果显示，与对照组相比，克唑替尼、索拉非尼降低了 COL1A1、ACTA2、TGF-β1、ITGB1和DCN表达。SU11274使细胞中ITGB1、COL1A1、DCN和TGF-β1下降（图2c）。在其他6个复合处理组中，没有观察到基因表达的显著变化。因此，选择了克唑替尼、索拉非尼和SU11274作为治疗增生性瘢痕的潜在药物。

图2. 治疗增生性瘢痕潜在药物的分子对接与qPCR检测

克唑替尼、索拉非尼和SU11274降低了HSF的体外迁移能力:

为了研究三种候选药物对HSF迁移的抑制作用，采用1、5、10 μM 浓度的克唑替尼、索拉非尼和SU11274进行伤口愈合实验。药物治疗与创面面积之间有显著的相关性。与对照组相比，在24、48和72 h时，三种药物治疗组（1-10 μM）的伤口愈合速度与药物剂量成反比，表明三种候选药物显著降低了HSF的迁移能力（图3）（ps：干湿结合，通过体外试验或动物试验验证生信结果，增加结果的可信度）

图3：克唑替尼、索拉非尼和 SU11274 在体外降低HSFs的迁移能力

克唑替尼、索拉非尼和SU11274抑制HSF增殖，下调纤维化相关蛋白

抑制成纤维细胞增殖可减轻瘢痕肥大。因此，作者检测了克唑替尼、索拉非尼和SU11274能否抑制HSF在体外的过度增殖。结果显示，药物治疗显著影响HSF的增殖，10 μM克唑替尼和SU11274 9治疗能将HSF的增殖指数降低到与正常成纤维细胞相似的水平（图4a）。

用10 μM克唑替尼、索拉非尼和SU11274处理的HSF进行免疫印迹检测。结果显示，克唑替尼显著降低了α-SMA、胶原-1α、ITGB1和TGF-β的表达。索拉非尼和SU11274也显著下调了α-SMA和胶原-1α水平，但分别没有下调ITGB1和TGF-β（图4b）。

图4：克唑替尼、索拉非尼和 SU11274 可抑制HSF的增殖并下调纤维化相关蛋白

克唑替尼和siITGB1可减轻小鼠增生性瘢痕的形成:

建立小鼠增生性瘢痕模型，分别皮下注射3种候选药物。使用ITGB1 siRNA验证ITGB1的核心功能。比较实验小鼠和对照组小鼠的总瘢痕面积，结果显示，使用克唑替尼、索拉非尼、SU11274和ITGB1 siRNA处理的小鼠瘢痕面积均显著减少。（图5a）。

采用HE染色法和Masson三色染色法检测瘢痕增生情况。结果显示，经克唑替尼、索拉非尼、SU11274、ITGB1 siRNA处理的小鼠瘢痕增生指数均显著低于对照组。此外，克里唑替尼的抑制能力明显高于索拉非尼和SU11274（图5b，5c）。研究结果表明，与索拉非尼和SU11274相比，克里唑替尼对抑制瘢痕形成的影响最大。

图5. 克唑替尼能更好地减轻体内疤痕增生

靶点预测表明，克唑替尼可影响增生性瘢痕信号通路:

通过DrugBank和SwissTargetPrediction数据库预测了100个克唑替尼的药理靶点，对应通过WGCNA中预测的36个关键基因。通过富集分析发现，克唑替尼的药理靶点与跨膜受体蛋白激酶活性、生长因子结合、TGF-β、整合素结合以及其他经典的增生性瘢痕相关信号通路有关（图6b）。

图6. 克唑替尼的药理靶点可能会影响增生性瘢痕信号通路

文章小结

这篇文章从增生性瘢痕的形成机理出发，通过网络药理学比对分析，利用网络药理学、WGCNA等生信分析方法，精准的筛选出一种很有前途的治疗增生性瘢痕的药物-克唑替尼，文章所用的生信分析流程其实难度并不高，新手也能快速掌握。小云觉得作者的反向思维最值得大家参考，如果你也有类似Idea，趁别人还没发现，赶紧联系小云复现，你出点子，剩下的交给小云啦，我们一起做大做强，再创辉煌！

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