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该文章聚焦于间歇性禁食对毛囊再生的影响。研究发现，常见的间歇性禁食方案（如16/8限时进食和隔日禁食）会抑制小鼠的毛囊再生，主要通过诱导激活的毛囊干细胞（HFSCs）凋亡而非仅仅减少卡路里摄入。禁食激活了肾上腺与皮肤真皮脂肪细胞之间的相互作用，释放游离脂肪酸（FFA）进入毛囊微环境，打乱了HFSCs的正常代谢，增加了细胞内的活性氧（ROS）水平，导致氧化损伤和细胞凋亡。此外，研究通过随机临床试验（NCT05800730）证实了间歇性禁食也会抑制人类的毛发生长。长时间禁食会导致毛囊干细胞的丧失，甚至毛囊退化，而短期禁食则主要导致毛囊再生过程的延迟。这些发现揭示了间歇性禁食通过激活肾上腺和脂肪细胞之间的信号通路，抑制毛囊再生，并为未来如何改善这一影响提供了新的思路。
文章信息
题名：Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration
译名：间歇性禁食触发器官间通信以抑制毛囊再生
期刊：Cell
5YIF：49.1
发表时间：2024-12-13
DOI：10.1016/j.cell.2024.11.004
图文摘要
研究背景
间歇性禁食近年来因其对健康的潜在益处而广受关注，但其对体内干细胞和组织生物学的影响尚不清楚。已有研究表明，间歇性禁食有助于改善代谢健康和控制体重，但对皮肤等外周组织的影响仍不明确。皮肤中的毛囊通过毛囊干细胞（HFSCs）周期性地再生，驱动着新毛发的生长。在小鼠中，常见的间歇性禁食方案（如16/8限时进食和隔日禁食）会显著抑制毛囊再生，表现为毛发再生受阻，部分毛囊停滞在休止期或早期生长期，甚至在禁食96天后，毛发再生仍未恢复。研究表明，禁食通过激活肾上腺和真皮脂肪细胞之间的相互作用，诱导游离脂肪酸的释放，进而打乱毛囊干细胞的代谢，导致氧化应激和细胞凋亡，进而抑制毛发再生。
研究思路
通过使用两种常见的间歇性禁食方案（16/8限时进食和隔日禁食）在C57BL/6小鼠中探讨禁食对毛囊再生的影响。研究首先观察了小鼠在禁食期间的毛发再生情况，并使用H&E染色分析毛囊的形态变化。接着，研究通过EdU标记法追踪激活的毛囊干细胞，发现禁食导致这些干细胞的凋亡。为了进一步探究机制，研究团队通过小鼠的代谢笼实验确认禁食对食物摄入和代谢的影响，并排除了总热量摄入减少或昼夜节律变化的干扰。为了研究禁食引发的脂肪细胞分解，研究利用气相色谱-质谱分析皮肤中脂肪酸的组成，并观察到脂肪细胞的脂解作用与毛囊干细胞的凋亡相关。通过施行肾上腺切除术和施用脂肪酸氧化抑制剂等实验，研究确认了肾上腺激素和脂肪酸氧化在毛囊干细胞凋亡中的作用。此外，研究还通过人类毛发干细胞的FFA处理实验验证了这些机制在人的适用性，进一步支持了禁食通过激活脂肪细胞的脂解和提高ROS水平抑制毛发再生的结论。
主要研究结果
间歇性禁食显著抑制小鼠毛囊再生，表现为毛发再生延迟或停滞
图1 间歇性禁食抑制毛囊再生
间歇性禁食显著抑制小鼠毛囊再生，毛发再生出现明显延迟或停滞。通过对小鼠进行16/8限时进食（TRF）和隔日禁食（ADF）处理后，观察到禁食组小鼠的毛发再生明显迟缓，且大部分毛囊停滞在休止期或早期生长期，未能进入正常的毛发生长阶段（如图1）。H&E染色显示，禁食组的毛囊未能成功进入生长期，毛发再生受阻（如图2）。在96天的实验期内，禁食小鼠的毛发再生几乎没有恢复，只有部分毛发长出（如图3、图4）。这些结果表明，间歇性禁食通过某些机制抑制了毛囊的正常再生过程。
禁食通过诱导激活的毛囊干细胞（HFSCs）凋亡，影响毛发再生
图2 禁食诱导激活的毛囊干细胞（HFSCs）凋亡
间歇性禁食通过诱导激活的毛囊干细胞（HFSCs）凋亡，显著影响毛发再生。在16/8限时进食和隔日禁食的处理下，禁食小鼠的HFSCs表现出显著的凋亡现象。EdU标记法显示，禁食后，激活的HFSCs数量减少，同时活性半胱天冬酶3（caspase-3）染色揭示出大量的凋亡信号（如图2、图3）。这些激活的HFSCs在禁食期间经历了反复的激活与凋亡循环，导致毛发再生的延迟。免疫组化和流式细胞术进一步证明，只有在激活状态下的HFSCs才会受到禁食的影响，而静止期的HFSCs未显示出凋亡迹象（如图4）。
禁食通过脂肪细胞脂解释放游离脂肪酸，导致HFSCs凋亡
图3 禁食引起的皮肤脂肪细胞脂解与HFSCs凋亡
研究表明，禁食通过激活皮肤真皮脂肪细胞的脂解作用，释放游离脂肪酸（FFA），进而导致毛囊干细胞（HFSCs）凋亡。禁食后，真皮脂肪细胞经历脂解，释放大量FFA，这些FFA在局部积累，浓度远高于血液中的水平（如图3）。脂肪酸的积累与HFSCs的凋亡密切相关，且禁食后的HFSCs表现出明显的氧化损伤和凋亡信号（如图2）。进一步实验表明，脂肪酸的氧化作用是引起HFSCs凋亡的关键因素，阻断脂肪酸氧化可显著减少HFSCs的凋亡，缓解毛囊再生的抑制（如图4）。这些结果表明，禁食通过脂肪细胞的脂解与FFA释放，触发HFSCs的凋亡，进而抑制毛发再生。
肾上腺激素（如皮质醇、肾上腺素）在禁食引起的HFSCs凋亡中发挥关键作用
图4 禁食诱导的HFSCs凋亡依赖于脂肪酸氧化
禁食引起的激素变化通过肾上腺释放皮质醇和肾上腺素，促进脂肪细胞的脂解，进而释放游离脂肪酸，导致HFSCs的凋亡（如图3、图4）。通过肾上腺切除术，研究证实，去除肾上腺后，禁食引发的脂肪细胞脂解和HFSCs凋亡被显著抑制，毛发再生恢复正常（如图5）。这些结果表明，肾上腺激素在禁食过程中通过调控脂肪细胞的脂解作用，推动HFSCs的凋亡，从而抑制毛发再生。
临床试验显示，间歇性禁食抑制人类毛发再生，毛发生长速度显著下降
图7 间歇性禁食抑制人类毛发再生
临床试验结果表明，间歇性禁食显著抑制人类毛发再生。在18/6限时进食方案下，试验组的毛发生长速度相比对照组下降了18%（p = 0.0028），毛发的密度和直径也出现了显著变化，重新长出的毛发较短且较细（如图7）。这些结果与小鼠实验一致，进一步验证了间歇性禁食对毛发再生的抑制作用。
小结
该研究结果揭示了间歇性禁食通过影响毛囊干细胞（HFSCs）而抑制毛发再生的机制。研究表明，禁食通过激活肾上腺-脂肪细胞信号通路，释放游离脂肪酸（FFA）并引发HFSCs的凋亡，从而导致毛囊再生受阻。尽管禁食有助于改善代谢健康，但其对毛发再生的负面影响提示，禁食期间的资源调配机制可能优先保护重要器官，而牺牲毛囊等较不紧急的组织再生。进一步的临床试验验证了这一机制在人类中的适用性，发现间歇性禁食确实会显著抑制毛发生长，毛发再生速度显著下降。研究还指出，HFSCs对禁食的反应与其抗氧化能力密切相关，HFSCs的抗氧化能力较低，使其更容易受到氧化损伤。因此，增强HFSCs的抗氧化能力可能成为缓解禁食对毛囊再生负面影响的一种潜在策略。
