你苦苦寻找的孟德尔随机化发文突破口他来了！河北医科大团队“74万队列+氧化应激+多组学”教你拿下这本小众毕业神刊！赶紧码住！

学术 2024-10-11 09:59 上海

嘿嘿，很高兴又可以在新的一天和宝子们见面咯！小云今天给大伙带来的孟德尔随机化思路可厉害了，作者团队通过热点选题——氧化应激+MR分析，轻松拿下JCR 1区期刊！那么咱们废话少说，一起看例文！

来自河北医科大学的张旭团队，选择了氧化应激与特发性肺纤维化作为数据库挖掘地选题，成功在5分自然系期刊《Genes & Immunity》发文！这篇孟德尔随机化文章亮点挺多！小云挑选其中值得借鉴的和大家先简要分析分析~

1、多数据库数据集+Meta分析+多组学！作者团队首先从NCBI数据库中收集了4个特发性肺纤维化患者的转录组数据集，随后，还从芬兰数据库、英国生物样本数据库收集了740000名参与者的氧化应激数据！庞大的数据集是文章冲击高分的关键！小伙伴们可以在自己的文章中借鉴！

2、孟德尔随机化分析+共定位分析+潜在药物靶点预测！除了常规的MR分析，作者团队还在文中使用了共定位分析，共定位分析被用于评估各种生化蛋白表达与 IPF 之间的潜在相互作用，是目前遗传分析领域的一大发文利器！PS：想要发高分MR文章却怎么也找不到好方法？欢迎联系小云！小云在这里等你，无论是研究方向的确定、实验设计的优化，还是生物信息学的深入分析，小云都有自己的独门秘籍！

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题目：解读氧化应激基因在特发性肺纤维化中的作用：一种多组学孟德尔随机化方法

杂志：Genes & Immunity

影响因子：5.0

发表时间：2024年8月

研究背景

特发性肺纤维化IPF是一种慢性进行性的肺间质性疾病，其发病机制还不十分清楚。研究显示，氧化应激过程（OS）在IPF的发病过程中扮演着重要角色，可通过多种机制诱发肺纤维化，包括直接损害肺细胞、影响纤维相关基因表达以及激活TGF-β等信号通路。然而，迄今尚未有全面系统的研究确定OS基因与IPF的因果关系。本研究采用多组学孟德尔随机化(MR)方法，整合IPF基因组关联研究(GWAS)、基因表达量表型(eQTL)、DNA甲基化量表型(mQTL)等数据，识别与OS相关的潜在致病基因

数据来源

数据类型	数据源	样本量
IPF和对照组肺部转录组数据	NCBI数据库(4个数据集)	144 IPF患者, 143 对照
IPF GWAS数据	Finnish R9数据库, UK Biobank数据库	2356 IPF患者, 733,920 对照
血液eQTL数据	eQTLGen consortium	31,684 个体
血液mQTL数据	Brisbane Systems Genetics Study, Lothian Birth Cohort	614 + 1,366 个体
肺部eQTL数据	GTEx项目	860 个体
蛋白质QTL数据	Decode Genetics (UK Biobank)	150,119 个体

研究思路

主要结果

1、确定IPF患者中生存相关 DEG的Meta 分析

为了了解 OS 基因在 IPF 中的作用，从 NCBI 数据库中获得了四个包含 IPF 患者（n = 144）和对照组（n = 143）的 RNA-seq 数据集。随后，作者团队从 GeneCards 中共下载了 1188 个相关性评分为 ≥7 的 OS 相关基因。最后，Meta分析显示，IPF 组和对照组之间 1090 个 OS 基因的差异表达（图1）。其中，排名前五的基因是 FTL 、 EEF1A1 、 ACTB 、 CTSB 和 TXNIP，据报道均与 IPF 或肺癌有关。

图1 IPF 组和对照组之间四个 RNA-seq 数据集的荟萃分析

2、整合血液中 GWAS 和 OS 相关的 eQTL/mQTL 数据

考虑到在 IPF 患者中观察到的 OS DEGs，作者假设与 OS 相关的基因表达可能解释了疾病的因果关系。随后，采用三步 SMR 方法整合 1090 个 OS 相关 DEGs，作者一共得到 916 个 eQTL SNP 基因对。

3、血液甲基化介导的 IPF 致病基因调控基因表达

在三步 SMR 分析中，KCNMA1 被列为优先研究靶标。作者团队的研究表明，与 KCNMB1 相关的 SNP 信号在 IPF GWAS 、 eQTL 和 mQTL 研究的数据中具有显著意义。作者团队发现 DNAm 探针 cg26615853 位于 KCNMB1 上游的增强子区域。该甲基化位点与 KCNMB1 的表达（beta_SMR = -1.11）和 IPF 的发生（beta_SMR = -0.49）呈负相关，而 KCNMB1 的表达与 IPF 呈正相关（图2A-B）。

图2 三步 SMR 分析，优先考虑血组织

3、整合肺组织的 eQTL 和 pQTL 数据

在血液和肺组织中，基因表达的遗传缺陷不同，可能导致各种 IPF 发病基因。因此，作者团队假设将顺式 eQTL 整合到肺组织，为推测 IPF 发病机制基因提供新的候选靶点。Meta 分析确定了 426 个 cis-SNP 基因对，对应于 426 个 OS 相关基因（FDR < 0.05）。而SMR 分析显示 448 个肺表达基因在 IPF 中具有潜在因果作用，包括PRKCZ 、TP73 、H6PD 、PGD 等。

4、IPF 和致病基因相互作用的共定位分析

为了从 IPF 与致病基因相互作用的角度进一步研究 OS 基因的作用，作者团队通过共定位分析将 pQTL 汇总统计与 IPF 致病性 cis-eQTLs 整合。根据 SMR 和共定位分析的结果，作者团队确定了三个候选 IPF 致病基因：MPO 、 S1PR1 和 HGF 。作者团队的研究表明，MPO 表达可能对肺细胞有保护作用（beta_SMR = -0.61）。此外，根据共定位分析，调节 MPO 表达的 SNP 也可能影响 WGS_deCode_vs_Sanger 的功能（图3A），表明 MPO 蛋白活性的降低可能有助于 IPF 的治疗。此外，作者还发现，S1PR1 的表达与 IPF 呈正相关（图3B）。

图3 SMR和共定位分析

5、药物筛选

最后，作者团队从 eQTL 和 IPF GWAS 的共定位分析中搜索 1096 个潜在药物靶点，作者团队一共确定了 5 个药物靶点：LYN 、CRBN、ROCK1、LOXL2和GUCY1B2。其中 4 项是 “已批准”，1 项处于 “临床试验” 阶段。

文章小结

本研究广泛研究了 OS 基因在 IPF 中的作用，鉴定了 1090 个与该病症相关的 DEGs，包括 FTL 、 EEF1A1 、 ACTB 、 CTSB 和 TXNIP 等关键基因。此外，作者团队还整合 GWAS 和 eQTL/mQTL 数据，作者团队强调了遗传标记和 IPF 之间的潜在因果关系。最后，过整合 eQTL 和 pQTL 数据来识别 IPF 病理基因的方法为未来的研究揭示了新的候选靶点。PS：看完这篇优秀的孟德尔随机化分析，不知道屏幕前的您是否心动了呢？心动不如行动联系小云！我第一时间为您提供优质生信选题、分析服务！

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