慢性传染病治疗性疫苗的最新研发进展
健康
2024-09-16 10:56
湖北
摘要：慢性传染病是指从发病到治愈或死亡需要较长时间的疾病，最近出现了使用治疗性疫苗来根除疾病。目前，基于各种疫苗配方开发慢性传染病治疗性疫苗的临床研究正在进行中，信使RNA疫苗平台最近的成功以及将其应用于治疗性疫苗的努力正在对征服慢性传染病产生积极影响。然而，与预防性疫苗相比，治疗性疫苗开发的研究仍然相对缺乏，因此需要更多地关注治疗性疫苗的开发，以克服慢性传染病对人类健康造成的威胁。为了加快未来慢性传染病治疗性疫苗的开发，有必要建立适合每种慢性传染病特点的治疗性疫苗的明确概念，以及标准化疫苗有效性评估方法、安全标准/参考物质和简化疫苗审批程序。1.背景
尽管许多传染病是急性的，但当今世界上由感染引起的大多数死亡和疾病都是由慢性感染引起的。全球有许多人患有慢性传染病，且人数不断增加，因此制定有效的慢性传染病应对策略迫在眉睫。由于慢性传染病具有潜伏感染和复发的潜力，因此针对大量已感染的携带者开发治疗方法而不是针对健康人群进行预防尤为重要。由于致病病原体持续存在于体内，慢性传染病往往难以通过单一治疗治愈，长期治疗可能导致对治疗耐药的突变株的发展。事实上，有报道称在许多慢性传染病中存在多重耐药病原体，这表明了药物治疗在慢性传染病治疗中的局限性。在这种情况下，使用“治疗性”疫苗作为慢性传染病的治疗策略的方法最近受到了关注。“治疗性”疫苗利用机体的免疫机制来缓解感染引起的症状或防止感染病原体的再激活，因此治疗效果无需担心耐药性或副作用。同时，使用治疗性疫苗来应对慢性传染病将克服现有药物治疗的局限性，并实现更有效的治疗。为了在未来制定有效的慢性传染病应对策略，有必要准确了解治疗性疫苗的研发趋势。这篇综述研究了临床需求高的、主要慢性传染病的治疗性疫苗开发的现状，也涵盖在此基础上当前应考虑的问题和解决这些问题的改进策略。2.人乳头瘤病毒
已知人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒）会感染粘膜鳞状细胞或皮肤，并导致生殖器附近的疣或乳头瘤，或子宫、肛门和生殖器的恶性肿瘤。据统计，全球4.5%的癌症与人乳头瘤病毒感染有关，其中约80%已知是宫颈癌。Gardasil（Merck&Co.Inc.，Rahway，NJ，USA）和Cervarix（GlaxoSmithKline，London，UK）目前被用作HPV预防性疫苗，但这些疫苗在治疗已经感染该病毒的患者方面效果甚微，目前还没有疫苗被批准用于治疗。众所周知，潜伏HPV感染期间表达的E6和E7蛋白分别通过抑制p53和pRB的活性来诱导肿瘤发生。因此，肿瘤蛋白E6和E7被认为是HPV治疗性疫苗的两种最重要的目标抗原，并被广泛用作大多数正在开发的HPV治疗性疫苗的靶点。目前，正在努力基于各种疫苗制剂开发用于治疗由HPV感染引起的宫颈癌的疫苗（表1）。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。3.EB病毒
EB病毒（EBV）感染是人类最常见的感染之一，主要通过唾液传播。大多数感染患者没有任何特殊症状，但在免疫功能低下的患者中，它可以引起恶性肿瘤，如淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌。因此，国际癌症研究机构将这种病毒归类为明显对人类致癌的第1组危险因素。截至2017年，全球约报告了265,000例（18%）和164,000例死亡（17%），由EBV相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌导致。在EBV潜伏感染期间表达的潜伏蛋白，如EBNA1、LMP1和LMP2，在EBV相关肿瘤的癌变中起着重要作用。因此，目前正在研究和开发的用于治疗EBV慢性感染的疫苗主要使用EBV潜伏蛋白作为靶抗原，并且基于这些抗原的各种候选疫苗目前正在进行早期临床研究（表2）。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。4.巨细胞病毒
巨细胞病毒（CMV）主要以人和非人灵长类动物为宿主，普遍感染各年龄段人群。一旦被感染，它会终生潜伏，当宿主免疫力下降时会发生反应，引起各种症状。它可以感染大多数消化器官，包括食道、胃、肝脏、胰腺和大肠，当它发展为严重疾病时，会导致溃疡、肝炎、肠梗阻和结肠炎。此外，CMV肺部感染引起的肺炎可能危及生命，CMV眼部感染引起的视网膜炎有时会导致失明。由于CMV的慢性感染在潜伏感染期间很少表现出症状，病毒的再感染和再激活会引起临床上重要的问题，因此目前正在开发主要靶向可中和病毒颗粒的包膜蛋白的治疗性疫苗（表3）。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。5.水痘带状疱疹病毒
水痘带状疱疹病毒（VZV）是一种根据感染类型引起两种疾病的病原体。由VZV引起的原发性感染表现为水痘（水痘），但在受感染的病毒仍然潜伏在背根神经节中，主要在免疫功能低下的患者或50多岁或以上的患者中重新激活，导致带状疱疹。全世界带状疱疹的年发病率为每1000人1.2至3.4例，已知75岁以上的人超过每1000人10例。患带状疱疹的终生风险估计为10%-20%。带状疱疹的临床症状范围很广，从无皮疹的疼痛到轻度皮疹，再到有播散的重度皮疹。在免疫功能低下的患者中，它会导致严重的神经系统疾病，如导致视力丧失的外视网膜坏死、胃肠道疾病和血管病。此外，带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹的代表性后遗症，是一种发生在带状疱疹发作后约一个月的神经病理性疼痛综合征。PHN通常很严重，已知发病率随着年龄的增长而增加。水痘和带状疱疹是由同一病原体感染引起的，所以基本上每次感染都可以使用相同的疫苗。为了抑制引起带状疱疹的病毒复发，必须使用比预防初始感染高得多的抗原剂量。因此，有必要区分水痘和带状疱疹疫苗。目前批准的带状疱疹疫苗（治疗性疫苗）显示的剂量水平比带状疱疹疫苗（预防性疫苗）高约14倍。目前，两种减毒活疫苗(ZOSTAVAX; Merck & Co. Inc. and SKYZoster; SK Bioscience, Seongnam, Korea)和一种重组疫苗(SHINGRIX; GlaxoSmithKline)是最广泛使用的被批准的带状疱疹疫苗。由于安全性问题，对使用亚单位疫苗如SHINGRIX的需求正在增加，使用各种亚单位制剂的其他带状疱疹疫苗正在临床试验中（表4）。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。b)自扩增RNA疫苗。6.单纯疱疹病毒
单纯疱疹病毒（HSV）主要感染皮肤和粘膜，分为1型（HSV-1）和2型（HSV-2）。因此，HSV-1通常与口腔和眼部疾病有关，但由HSV-1引起的性传播疾病的比例趋于增加。另一方面，HSV-2是世界上最广泛的性传播疾病之一，每年约有2300万新感染病例。根据世界卫生组织（世卫组织）的数据，2016年估计有多达1.92亿人感染了生殖器HSV-1病毒，多达4.91亿人感染了HSV-2病毒。由于生殖器疱疹的临床治疗需求高于其他疱疹，与HSV-1相比，开发靶向HSV-2的治疗性疫苗的需求往往更受重视。初次感染后，HSV在宿主的神经节中保持休眠或潜伏，并可周期性地重新激活以引起慢性感染。由于HSV在潜伏感染期间不表现出任何特殊的临床症状，因此有可能开发出与预防性疫苗基本靶向相同抗原的HSV治疗性疫苗。为了有效地抑制HSV的再激活，许多研究正在进行中，以发现可以诱导强中和免疫应答的靶抗原。此外，由于病毒的性质感染粘膜、可诱导粘膜免疫的特定制剂和接种途径也被认为是重要因素。目前，用于开发靶向HSV的治疗性疫苗的几项临床试验正在进行中（表5）。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。7.乙型肝炎病毒
乙型肝炎病毒（HBV）是一种引起急性和慢性乙型肝炎的病毒，通过受感染的血液或体液传播。据估计，全球有超过20亿人感染HBV病毒，其中约2.5亿人慢性感染乙型肝炎。慢性HBV感染定义为HBV持续超过6个月，在血液中检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。在慢性感染HBV的情况下，感染者的免疫反应（尤其是T细胞反应）减弱，出现功能障碍，因此认为慢性HBV患者的HBV基因组完全清除是不可能的。因此，针对慢性HBV感染的治疗性疫苗的最终目标被提出为克服慢性携带者中HBV特异性T细胞功能下降的“功能性治疗”。目前，一种作为病毒样颗粒制剂开发的用于慢性HBV患者的治疗性疫苗已被批准在古巴使用，其他几种候选疫苗目前正在进行临床试验（表6）。HBV，乙型肝炎病毒；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBcAg，乙型肝炎核心抗原。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。8.结核分枝杆菌
结核病（TB）是由结核分枝杆菌感染引起的代表性细菌性慢性传染病。它主要感染肺部并引起呼吸系统疾病。此外，细菌侵入其他器官可引起脑膜炎、胸膜炎和腹膜炎。在潜伏感染状态下，没有症状，但当感染患者免疫力减弱时，感染的病原体进展为活动性结核病。根据世卫组织的数据，2022年全球结核病患者人数为1060万，与上一年（1010万）相比增加了4.5%。此外，死于结核病的人数为160万，比前一年（150万）增加了6.7%。结核病治疗需要相当长期的抗生素管理，但抗生素耐药菌株的出现变得越来越频繁，这对治疗慢性结核病构成了主要障碍。此外，据报道唯一批准的结核病疫苗BCG（卡介苗）疫苗对青少年或成人不是很有效，因此非常需要开发一种适用于治疗慢性结核病的新疫苗。因此，正在继续努力开发针对慢性和潜伏性结核病感染的新型治疗性疫苗（表7）。a)代表性临床研究的ClinicalTrials.gov注册号。9.结论
治疗性疫苗是一个相对较新的概念，到目前为止，有一种趋势是专注于靶向恶性肿瘤的新抗原而不是传染病的癌症治疗（治疗性癌症疫苗）。另一方面，与预防性疫苗相比，针对传染病的治疗性疫苗的研发趋势仍然相对不足。许多预防性疫苗已经被批准使用，许多候选疫苗的临床试验正在进行中。然而，目前还没有治疗慢性传染病的疫苗，带状疱疹疫苗除外，进入临床试验的开发研究数量非常有限。有几个因素导致相对缺乏针对慢性传染病的治疗性疫苗的开发。首先，在慢性感染性疾病的情况下，慢性感染性疾病的临床表现因病原体的特性而异，因此治疗性疫苗的主要靶标也因受试者而表现出非常不同的方面。因为真空-不同治疗靶点的电影不可避免地需要不同的开发策略、疫苗疗效评估技术和临床审批标准等因素，治疗性疫苗应根据疫苗的靶点症状和作用机制进行分组。因此，有必要对适合每种慢性感染特点的疫苗开发和评价方法进行研究。本研究中提出的治疗性疫苗组如下：（1）用于对症治疗的疫苗，（2）用于预防复发的疫苗，和（3）用于缓解（消除）感染因子的疫苗。治疗性疫苗缺乏标准化免疫原性分析技术是另一个需要解决的因素。已经转变为慢性感染的疾病的适当治疗需要一种可以直接杀死感染细胞的方法。由于细胞免疫在其中起主要作用，为了开发治疗性疫苗，有必要标准化T细胞免疫应答的评估方法。然而，与人类免疫不同，细胞免疫的测量需要实验上复杂的过程和设备，并且因为细胞免疫的活性对于每个个体/时期/组织显示出非常大的变化，所以仍然没有明确的标准方案和程序。然而，已经证实，全球正在努力开发基于各种制剂的治疗性疫苗，用于具有高临床需求的代表性慢性传染病。特别是，由于信使RNA（mRNA）疫苗最近在2019年冠状病毒病大流行的成功，针对长期以来被认为无法治愈的各种传染病的疫苗开发的新可能性正在出现，并且正在尝试通过将mRNA制剂应用于治疗性疫苗来开发。基于mRNA平台的治疗性疫苗的研究目前正在进行本研究中调查的大多数慢性传染病的临床试验，预计这种新型平台可以在未来治疗性疫苗的开发中发挥积极作用。为了开发成功的治疗性疫苗，随着疫苗配方技术和免疫治疗技术的进步，测试方法的标准化和验证疫苗物质功效的评价标准的建立是必须建立的附加要素。为了实现这一目标，对病理的研究每种慢性传染病的逻辑特征和对防御/治疗每种慢性感染所需的免疫因素的准确理解是先决条件。还包括努力发现潜在感染和再激活特异性抗原，开发细胞介导的免疫原性测量技术，并建立标准/参考材料。如果在国家层面与学术界和工业界分享这些当前的问题，并在必要的领域集中和支持研究能力，预计未来将有可能通过治疗性疫苗有效应对慢性传染病。参考文献：Park PG, Fatima M, An T, Moon YE, Woo S, Youn H, Hong KJ. Current development of therapeutic vaccines for the treatment of chronic infectious diseases. Clin Exp Vaccine Res. 2024 Jan;13(1):21-27. doi: 10.7774/cevr.2024.13.1.21. Epub 2024 Jan 31. PMID: 38362373; PMCID: PMC10864879.
