浅谈最近疫苗新进展，辉瑞Abrysvo疫苗和万泰九价HPV疫苗

健康 2024-11-04 13:04 湖北

这一期内容简单为大家介绍一下两款预防性疫苗：辉瑞的Abrysvo疫苗（主要介绍一下早期健康人体攻毒试验结果）和厦门万泰的九价HPV疫苗最新进展吧。

1. 辉瑞Abrysvo疫苗扩大可接种人群

辉瑞的RSV预防性疫苗Abrysvo我们已经介绍过很多次了，自产品批准后一直备受关注。

该产品是全球第二款获得批准的RSV预防性疫苗，但是相比于全球首个批准的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗——GSK研发的Arexy，批准时只获批了60岁以上人群的RSV预防，辉瑞的疫苗在首次获得批准的时候，除了老年人群，也一样获得了孕期女性和6月龄以下的婴幼儿人群的预防性接种。

不过这款产品美国食品药品监督管理局（FDA）和美国疾病预防控制中心（CDC）今年也对这款产品展开联合调查，因为相比于GSK研发的Arexy，辉瑞的Abrysvo在接种后有更高比例的人群发生了格林巴利综合征（GBS）。

而后GSK终止了Arexy疫苗的妊娠期女性的临床研究，并公示了III期临床研究结果。尽管在妊娠期女性中，Arexy疫苗对婴幼儿的RSV相关下呼吸道感染和婴幼儿严重RSV相关下呼吸道感染的保护效力均＞65%，但接种Arexy疫苗的女性早产发生率却更高。这也意味这辉瑞的Abrysvo是目前唯一可以给妊娠期女性及婴幼儿提供保护的预防性RSV疫苗。

而根据2024年10月22日Pfizer发布的信息，该产品目前已经获得了FDA的批准，进一步将适用人群扩展至18~59岁成年人。

图 1 辉瑞的Abrysvo疫苗获批成年人群预防性接种

尽管RSV的主要高发人群并不是成年人，但是近年来随着各种病毒的流行对人群免疫力的影响，RSV在全球范围内也有小规模的感染率升高的现象。尤其对于合并肥胖、心衰、慢性阻塞性肺炎、糖尿病和哮喘等患者，感染后很容易发展为严重的下呼吸道感染。

图 2 美国近年RSV感染情况

FDA的批准主要基于产品III期临床研究MONeT（RSV IM munizati ON Study for Adul T s at Higher Risk of Severe Illness）（NCT05842967）研究结果。在之前介绍疫苗的时候有提到过，预防性疫苗的I期临床和II期临床研究是看产品的安全性和免疫原性的【主要是抗体的表达情况和疫苗诱发的细胞免疫】，在III期临床研究中才会评估疫苗效力，即疫苗对相关疾病的预防作用。

同时，无论疫苗最终拟上市人群是什么年龄，在疫苗临床研究早期一般建议先在健康成年人（18~59岁）中开展临床，确认了安全性和疗效之后才能在后期的临床纳入上市后想要面向的人群，如老年人、妊娠期女性等。对于成年人为主要适用人群的疫苗，可采用与下文将介绍的HPV疫苗相同的策略，在成年人中获得批准后或在成年人的III期临床开展期间【一般会在药企确认产品能够达到主要疗效终点之后】，开展免疫桥接临床研究【即比较疫苗在不同条件下引起的免疫应答和安全性特征，如不同年龄人群】，进而进行适应人群扩展的相关申报。

Abrysvo疫苗在早期开展的IIa期临床研究中也已经在小样本成年人群（18~50岁）中开展过临床研究，考察产品的效力和安全性。

这项研究比较特别，是一项virus challenge研究，也就是我们常说的人体攻毒试验【发表文章《Vaccine Efficacy in Adults in a Respiratory Syncytial Virus Challenge Study》】。

在新冠期间，英国曾经开展过人体攻毒试验，使受试者感染新冠毒株，以考察病毒感染的特征。尽管研究在之后对受试者进行了长达一年的随访，但其实这项研究还是引发了比较大的争议。

疫苗的攻毒试验其实也是相似的，会为受试者接种相关的预防性疫苗而后再使受试者接触相关的病原体进而考察疫苗的效力。这类攻毒试验的优点是比较明显的，一般仅通过比较小的样本量就能够快速地获得疫苗效力的概念验证，或病原体在体内的感染或传播模式等数据。既往也有研究人员认为人体攻毒试验可以不受到现实环境中病原体真实传播的影响（传播率可能受到很多因素的影响。而真实世界病原体流行情况的不确定性是造成常规的III期效力研究收集病例数的时间很长，样本量大、成本高的重要原因，而且及时进行长期访视通常也不可能达到全员暴露），因此相比常规的疫苗III期效力临床研究能够更加节约成本和时间。当然这也有一定的劣势，即攻毒试验中使用的病毒株/菌株可能不是真实世界中的病毒株/菌株。举个简单的例子，新冠的攻毒试验中，让受试者鼻腔吸入了D614G新冠毒株，但真实世界中，流行的病毒株并不仅仅是这一种，造成受试者感染的也不一定是这一病毒株。同时这类研究伦理性也一直被质疑，尽管在实际过程中会为受试者进行及时的治疗，但仍不可避免地为受试者带来一定的伤害。尤其对于一些在儿童中感染高发或者更容易造成儿童重症的病原菌，如果使用成人进行攻毒试验，结果可能与儿童感染并不一致；如果使用儿童作为攻毒试验对象，伦理上可能更加难以被接受。

不过国内暂时并不需要担心这个事情，国内无论是药监局还是医院伦理的审核都是非常严格的，除非这类研究表现出非常明显的优势，且需要申请人提供足够多的安全性信息【如病毒株感染可能造成的潜在风险】，否则从目前国内的审核情况来看，不会在国内开展相关的临床研究。

尽管支持Abrysvo疫苗获得适应症扩展的III期临床研究结果并没有公示，但我们可以简单来看一下这项人体攻毒试验的效力结果，在一定程度上也能反映疫苗在该人群中的效力。

这项研究是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIa期概念验证临床研究。受试者会按照1:1的比例随机至接受RSV疫苗或安慰剂。在接种疫苗28天后【通常疫苗激发的抗体滴度最高的时候】，会为受试者鼻腔滴入RSV病毒株（RSV A Memphis 37b）。受试者接触病毒株后会进行12天的住院隔离观察，28天后进行相关访视，在疫苗接种后6个月也会进行相关的访视。

图 3 Abrysvo疫苗攻毒试验研究流程图

研究的主要目的是评估对于RSV A Memphis 37b病毒株造成的感染，疫苗相比安慰剂能够降低感染的发生率或疾病的严重程度的保护效力。

这项研究一共随机了70例的受试者，通过使受试者接触病毒后对受试者进行观察发现，疫苗降低有症状的RSV感染效力达到86.7%（95% CI, 53.8 to 96.5）。

图 4 疫苗效力结果

接触疫苗2天后，安慰剂组鼻腔灌洗液中的病毒样本在第6天达到高峰，而RSV疫苗组病毒几乎不能检出。

图 5 病毒载量检测结果

对于疫苗临床研究II期常规的免疫原性结果，在这项研究中也有进行初步的考察。在疫苗接种28天后（攻毒研究之前），疫苗组的抗RSV-A和RSV-B型病毒的几何平均滴度较基线有显著的升高。在攻毒后12天，安慰剂组的受试者抗RSV-A和RSV-B型病毒几何平均滴度较基线均有所增加，但仍低于疫苗组受试者的几何平均滴度。

图 6 免疫原性结果

尽管在方案中对于安全性的评估也需要考察攻毒之后两组患者发生的安全性事件，但是在发表文章中并没有对这部分的数据进行描述。发表文章仅针对疫苗接种后的安全性事件进行描述，包括我们之前常介绍的注射部位不良事件（疫苗组均为轻度），接种疫苗后常发生的疲乏、发热等。其中需要注意的是有1例受试者疫苗接种后26天发生了颌下淋巴结肿大，在第53天不良事件结束。无论是这项研究，还是产品的其他临床研究中呈现的数据，都变先出疫苗总体的安全性还是比较好。

图 7 疫苗接种后的安全性结果

其实我个人比较关注安慰剂受试者攻毒后的一些症状和不良事件发生情况。

有关这个部分的数据在这篇文章仅通过总体症状评分（total symptom scores）可以推断出来。在攻毒后，受试者需要填写总体症状评分的自测表格，表格包含了13个症状，流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、喉咙痛、耳痛、不适/疲倦、头痛、肌肉或关节痛、寒颤/发烧、咳嗽、胸闷、呼吸短促和喘息。前11项最高3分（0分无症状，1分为可察觉的症状，2分为明显症状，但不影响日常活动；3分为影响日常活动），而最后两项呼吸短促和喘息最高可达到4分。总分为41分。

两组受试者基线的症状评分基本相似，但攻毒后疫苗组和安慰剂组症状评分的几何平均峰值分别为0.8和2.6，几何症状评分曲线下面积（出现症状时间×症状评分）分别为6.7和56.7。从结果来看，安慰剂组的受试者攻毒后的症状并不严重，持续时间基本10天后也相对比较稳定了。

图 8 症状评分结果

总体来看这项攻毒试验的结果还是比较明显的，即疫苗能够有效预防健康成年人有症状的RSV感染，在这项研究中接种疫苗的受试者鼻腔病毒载量均低于定量下限。

2.厦门万泰HPV九价疫苗

那么接下来我们简单介绍一下万泰的九价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。厦门万泰生物在今年8月提交了预防用生物制品九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（即九价HPV疫苗）上市申请获得受理。这是国内首款申请上市的九价HPV疫苗，目前国内可接种的九价HPV疫苗只有默沙东的Gardail 9。

图 9 万泰九价HPV疫苗目前提交上市申请

近年来，万泰一直在开发HPV疫苗并尽可能提高HPV疫苗的市场认可度。在2023年公司年报中说明，国内已经扩批的二价HPV疫苗早2023年已经获得了柬埔寨、埃塞俄比亚、哈萨克斯坦、肯尼亚和布基纳法索的上市许可，约17个国家在注册准入中。这为公司扩展了海外市场，也体现出万泰在积极地响应WHO消灭宫颈癌的号召。同时公司也在逐步开始进行第三代HPV疫苗（20价）的研发工作。

除万泰之外，国内也仍有很多公司在进行HPV多价疫苗的研发，如上海博唯生物科技有限公司的十五价重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）目前正在开展I期临床研究，上海怡道生物科技有限公司的九价重组人乳头瘤病毒疫苗（毕赤酵母）2023年开展了I/II期临床研究（目前还无信息更新）。

不过我个人最期待的还是神州细胞的重组十四价人乳头瘤病毒疫苗（昆虫细胞）——SCT1000。SCT1000是全球首个进入临床研究阶段的14价HPV疫苗，基于已上市药物品种Gardail 9增加了5个新价型（HPV35、39、51、56、59型），覆盖世界卫生组织评估的12个高危致癌的HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型。SCT1000目前正在开展III期临床试验，这项III期研究自2023年8月开始进行III期临床的招募，受试者入组年龄为18~45岁女性，可以涵盖绝大多数的接种人群，也希望在未来能够很快的完成研究并公布结果。

那么回到万泰生物的这款产品，万泰的这款产品受到关注的原因主要有3个。

首先，产品在早期进行了和默沙东的Gardail 9疫苗头对头的比较研究，且已经公示结果；其次，像上文提到的，这款产品是目前国内首个走到申请上市的九价HPV疫苗，且万泰之前也已经扩批了二价HPV疫苗，从整个产品的技术路线和临床开发角度来说都会相对来说比较成熟；第三，万泰在2021年也同步开展了9~17岁年龄青少年的免疫桥接临床研究，很可能在九价健康人获批后就会快速扩展至青少年人群接种。

图 10 万泰九价HPV疫苗关键临床研究

由于这款产品目前III期的试验结果还没有发表，在这里就不为大家介绍临床研究。仅简单提及一下公司目前公示的相关内容。

这项III期临床研究是以江苏省疾病预防控制中心为组长单位开展的，以二价HPV疫苗作为对照。根据《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》相关规定，迭代疫苗应采用12月持续性感染终点进行注册申报。而目前产品12个月的持续性感染终点事件已经完成收集，且数据符合预期。

万泰的研究方案计划还需要在完成主要终点后仍持续的访视，收集更长时间的安全性和疗效数据。因此在向CDE提交数据后，万泰也会进一步的跟新数据，并在后期补充完整报告提交至CDE。

那么我们就期待这款产品后续的批准上市吧。

3.参考文献

https://static.cninfo.com.cn/finalpage/2024-04-11/1219564122.PDF
https://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2024-04-13/688520_20240413_O35N.pdf
http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESH_STOCK/2024/2024-3/2024-03-29/9910641.PDF
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-rsv-vaccine-abrysvor-adults-aged-18
https://www.cdc.gov/nrevss/php/dashboard/index.html
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(23)00294-3/fulltext#tbl1
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2116154?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
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