门诊RSV感染和新型预防干预措施

摘要

随着预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的干预措施触手可及，本综述旨在为医疗专业人员提供最新信息，以便向家长传达并评估RSV预防对日常实践的潜在影响。我们针对家长咨询中经常提出的问题进行了解答。

众多研究强调了RSV对幼儿、家长、医疗保健和社会的重大负担。在生命的第一年中，大约14%的健康足月婴儿会因RSV而去看医生，2%需要住院治疗。在较大的儿童（1-5岁）中，RSV感染及其相关疾病（喘息、急性中耳炎）是门诊就诊的主要驱动因素。一种新型的母体RSV疫苗和长效单克隆抗体（mAb）可以在婴儿生命的最初几个月内提供保护。这种母体疫苗在出生后150天内对严重RSV感染的有效率显示为70.9%；单克隆抗体nirsevimab在给药后150天内将需要医疗干预的RSV感染减少了79.5%。两者都在美国（FDA）和欧洲（EMA）获得了监管批准。

新型RSV免疫接种有望减轻婴儿的RSV负担，并对日常实践产生重大影响。针对家长的指导将是成功实施的关键。在等待儿童疫苗的同时，婴儿期后的RSV感染仍将是一个显著的门诊负担。

1.  引言

在婴儿和幼儿中，呼吸道合胞病毒（RSV）是急性下呼吸道感染（LRTIs）的主要原因，也是导致医生就诊和住院的主要因素，给医疗和社会带来了巨大的负担。到两岁时，几乎所有儿童都至少经历了一次RSV感染。

直到最近，预防RSV的唯一策略是使用帕利珠单抗进行被动免疫，这是一种人源化的单克隆RSV抗体。然而，由于其高昂的成本和需要每月注射，其使用仅限于高风险群体。

最近，一种母体RSV疫苗和一种适用于所有婴儿的长效单克隆抗体（mAb）已在美国和欧洲获得批准。这两种被动免疫都提供了对严重RSV感染的保护，特别是在生命的最初几个月，从而最小化了婴儿的关键脆弱期。这两种产品或两者都可能被引入全球各国的国家免疫计划。

随着RSV免疫接种的实现，医疗专业人员，特别是那些在初级保健、产科、儿科和公共卫生领域的专业人员，可能会面临来自寻求指导和信息的家长的问题（见方框1）。本综述的目的是为高收入国家的医疗专业人员提供最新信息，以便他们能够充分地向家长传达信息。为此，我们综合了有关RSV感染负担、临床表现、评估和管理的最新文献，以及新型预防干预措施的前景，特别关注门诊环境。

关键点

2.  呼吸道合胞病毒的负担

2.1.  全球疾病负担

最近的一项综述估计，在2019年，RSV在5岁以下儿童中导致了3300万例下呼吸道感染（占所有下呼吸道感染病例的22%）、360万例住院治疗，以及101,400例死亡（占所有死亡的2%）。值得注意的是，超过97%的RSV相关死亡发生在低收入和中等收入国家。

2.2.  高收入国家的疾病临床负担

尽管在高收入国家RSV相关的死亡率很低（通常<0.5%，仅限于有基础医疗条件的儿童），但疾病负担仍然相当可观。来自欧洲呼吸道合胞病毒联盟（RESCEU）的前瞻性出生队列研究，包括来自五个欧洲国家的近10,000名健康足月出生的婴儿，显示四分之一（26.2%）的健康足月出生的婴儿在生命的第一年发展出有症状的RSV感染，七分之一（14.1%）需要寻求医疗帮助，五十六分之一（1.8%）因RSV感染住院。大多数住院（60%）发生在三个月以下的婴儿中。

然而，大多数RSV感染不需要住院，而是在社区中管理。然而，RSV在社区的负担相对较少被研究，其真正的范围可能没有被完全认识到。例如，只有3%的确诊RSV感染的门诊患者被识别为如此，而住院患者则为45%，根据美国的一项研究。英国的一项建模研究估计，RSV占5岁以下儿童所有初级保健就诊的11-14%。在美国5岁以下儿童中，估计每年有11-13%的儿童访问初级保健，4-6%的儿童访问急诊科，因为RSV感染。值得注意的是，在这项研究中，61%的RSV门诊患者年龄在2到5岁之间，这表明门诊RSV负担的相当一部分来自较大的儿童。然而，RSV的真正负担不仅限于需要医疗帮助的感染，49-70%的有症状RSV感染由家长在家中管理。最近一项包括五个欧洲国家婴儿的观察性研究表明，这些感染可能导致严重的疾病，症状持续时间与那些寻求医疗帮助的相似。

2.3.  社会负担

RSV感染与巨大的社会和经济成本相关。2017年，全球儿童RSV感染的医疗保健成本估计为48.2亿美元，其中55%的成本由住院治疗引起。在美国，婴儿RSV的医疗保健成本可能每年高达7.1亿美元。

然而，RSV的经济影响不仅包括直接的医疗保健成本，还包括由于父母减少的工作生产力和缺勤造成的间接成本。在美国，RSV感染儿童的护理者每年错过超过70万个工作日，而在芬兰儿童中，52-79%的RSV病例中报告了父母工作缺勤。在英国，由于RSV造成的总社会成本预计为8000万英镑，其中1400万英镑是由于护理者的生产率损失，大约一半的成本由1岁以下的儿童产生。

RSV感染还对感染儿童及其家庭的生活质量产生负面影响，即使不需要医疗帮助。

3.  病毒学、季节性和传播

RSV是一种有包膜的单链RNA病毒，属于肺病毒科。该病毒有两种重要的表面糖蛋白：G（附着）蛋白使RSV能够与宿主细胞结合，而F（融合）蛋白允许病毒和宿主膜融合。F蛋白的前融合状态包含一个主要的抗原位点，这是中和抗体的有效靶标。RSV通常被分为A和B两个亚型，但两者在疾病严重性上没有显著差异。这两个亚型每年都可以在RSV流行季节共同循环。大多数国家在冬季有季节性RSV爆发，而亚热带地区可能表现出更地方性的特点。RSV通过感染者产生的空气飞沫和气溶胶进行传播，但病毒可以在硬表面上存活长达6小时。潜伏期通常在3到6天之间。

4.  病理生理学

RSV主要感染鼻咽部的上皮细胞，导致呼吸道内衬的纤毛上皮细胞破坏，并形成特征性的合胞体（因此得名）。感染可能仅限于上呼吸道，但可能迅速扩散到下呼吸道，到达细支气管。在这里，病毒复制后的急性炎症反应可以触发毛细血管渗漏、间质肿胀、抑制肺表面活性物质功能和过度的粘液产生。这反过来可能导致由于气道阻塞和空气滞留，尤其是婴儿仍然狭窄的细支气管内，出现严重的呼吸症状。

5.  临床表现和诊断

儿童早期的首次RSV感染通常是有症状的。症状可能从轻微到可能危及生命不等。大多数RSV感染引起典型的“普通感冒”症状，如鼻炎和鼻塞。发热出现在48-56%的病例中，而急性中耳炎（AOM）可能在多达50-77%的RSV感染的儿童中发生。15-50%的RSV感染的儿童会出现下呼吸道感染，尤其是细支气管炎（<24个月），但也可见肺炎和喉炎。细支气管炎的诊断是临床的。典型地，体征和症状开始于鼻炎和咳嗽，这些在2-5天内发展为喘息、啰音和呼吸困难，通常伴有喂养问题和低热。在听诊时，可能听到弥漫性吸气性啰音和呼气性喘息。呼吸窘迫可能从轻微到危及生命不等。通常，症状在疾病第5天左右达到高峰，并在第7-10天改善，但咳嗽可能持续3-4周。特别是1个月以下或早产的婴儿，还可能发展为可能危及生命的呼吸暂停。值得注意的是，呼吸暂停可能是RSV感染的首个临床表现，并且可能发生在其他RSV相关症状的严重性无关的情况下。虽然其他病毒病原体如流感和鼻病毒也可以引起细支气管炎，但RSV约占60-80%的病例。现场病毒检测在门诊环境中越来越普及。然而，鉴于特定的RSV诊断没有临床意义，并且不排除共感染的可能性，其临床效用目前有限，需要进一步评估。

6.  门诊环境中的临床评估和管理

6.1.  评估

门诊评估和管理患有细支气管炎的幼儿具有挑战性，因为很难预测哪个孩子会发展成严重疾病。大多数婴儿病情较轻，可以在家中管理；大约5-10%的初级保健就诊者需要住院，其中2-6%需要重症监护病房。

RSV严重疾病的高危因素包括早产、慢性肺病、先天性心脏病、唐氏综合症、神经肌肉疾病和免疫缺陷（见方框2）。然而，大多数因RSV住院的婴儿是足月出生的，没有基础医疗条件。在这些孩子中，年龄小（<6个月）是最重要的危险因素。

病史和检查应主要集中于评估呼吸和水化是否充分。如果出现严重疾病的迹象（见方框2），需要立即转诊至医院进行进一步评估和支持性护理。有几个评分工具可以帮助评估婴儿的呼吸困难，但只有ReSViNet量表已在初级保健中验证过。脉搏血氧仪的使用应仅限于有经过验证的适龄设备可用。临床医生应意识到，由于气道交替被粘液和碎屑堵塞和清除，特别是年轻的婴儿，临床表现可能会迅速变化。这种波动可能会使评估变得棘手。因此，应始终向家长提供安全网建议，以便在症状迅速或显著恶化时重新咨询（见方框2）。

6.2.  继发细菌感染

RSV感染可能并发继发细菌感染（SBI）。报告的SBI发生率高度可变，取决于使用的方法。在因RSV住院的儿童中，估计范围从1.2%到44%。在门诊环境中，SBI的发生率尚不清楚，但一般认为风险较低，即使婴儿发热。由于缺乏有效的参考测试，SBI的诊断具有挑战性。胸部X光、实验室和微生物学测试等诊断工具在门诊环境中的可用性、成本和效用各不相同，通常在临床管理中没有帮助。因此，当前指南强调不应常规使用这些诊断方式。

6.3.  治疗方式

表1总结了门诊环境中RSV细支气管炎治疗建议的概述。支持性护理是临床管理的主要内容。简而言之，不推荐常规使用支气管扩张剂（B2-激动剂和肾上腺素）、吸入和系统性皮质类固醇、白三烯拮抗剂和抗生素。也不推荐使用抗生素和吸入皮质类固醇来预防细支气管炎后的持续性喘息或咳嗽。退热药可以帮助缓解不适，由于婴儿主要通过鼻子呼吸，生理盐水鼻滴可以显著缓解由鼻塞引起的呼吸困难/喂养困难。

抗生素的使用应保留给强烈怀疑或确认的SBI和特定AOM病例（例如，双侧AOM<2岁，AOM和急性耳部分泌物，以及特定的高风险群体）。尽管在门诊环境中SBI被认为是罕见的，但在美国，几乎所有2岁以下的细支气管炎门诊患者中，抗生素被开出的比例接近20%，而在芬兰，几乎所有1岁以下的RSV门诊患者中，抗生素的使用率高达71%，这表明存在大量的过度使用。根据一项基于人群的建模研究，RSV可能要为苏格兰5岁以下儿童所有门诊抗生素处方的近7%负责。

目前，利巴韦林是唯一被批准用于治疗RSV的抗病毒疗法，但其较差的效益-安全比和高成本限制了其在实践中的使用。因此，利巴韦林只应考虑用于治疗免疫功能低下患者的危及生命的RSV感染。还有几种抗病毒药物正在临床开发中。对于齐雷索韦，一种首个口服融合抑制剂，最近宣布了阳性的III期试验结果。尽管有希望，但在考虑在日常工作中使用抗病毒药物治疗RSV感染之前，需要更多的试验数据。

7.  长期影响：呼吸道合胞病毒与喘息/哮喘之间的联系

在生命早期经历严重RSV感染的儿童往往会出现反复喘息，并有较高风险发展为儿童期哮喘。然而，RSV感染是否与反复喘息/哮喘有因果关系，还是仅仅是共同遗传倾向的标志，这一直是长期争论的话题。

最近美国一项前瞻性出生队列研究的结果加强了潜在因果联系的论点。与大多数先前研究关注需要住院治疗的严重RSV感染不同，该研究使用了分子和季节后血清学测试，以确保捕捉到婴儿期间的所有RSV感染，无论其严重程度如何。在5岁时，未在婴儿期感染RSV的儿童患哮喘的风险比感染者低26%。作者估计，通过避免婴儿期RSV感染，可以预防15%的儿童哮喘病例。

然而，RSV预防是否真的会减少反复喘息或哮喘，目前仍不清楚。对早产儿进行的短期RSV单克隆抗体（mAb）的临床试验显示了相互矛盾的结果。在包括429名健康早产儿的MAKI试验中，帕利珠单抗在生命第一年将反复喘息减少了近50%。然而，在6岁时，对哮喘或肺功能的显著影响并未观察到。同样，另一项使用莫他珠单抗（另一种短期mAb）的试验发现，减少了家长报告的喘息，但在1-3岁时没有减少医生诊断的喘息。然而，这些研究仅限于早产儿，可能不适用于足月出生的婴儿。对于后者，可以从最近评估健康足月出生婴儿被动RSV免疫效果的临床试验的长期随访中获得信息。

8.  预防

鉴于RSV的重大负担和有限的治疗选择，预防RSV感染被认为是一个紧迫的全球卫生优先事项。由于RSV通过气溶胶传播，非药物性卫生措施，如洗手和在有呼吸道症状时戴口罩，仍然是减少其传播的关键策略。

迄今为止，RSV预防干预措施主要针对年轻婴儿（<6个月）。然而，新生儿免疫系统的不成熟性质，阻碍了在生命最初几周内产生对疫苗的有效免疫反应的能力。因此，保护婴儿免受RSV侵害的主要策略是被动免疫，无论是通过母体疫苗接种还是通过mAbs（见补充表1，http://links.lww.com/MOP/A74）。尽管这两种方法只提供临时保护，但它们确实有潜力覆盖婴儿的关键脆弱期（图1）。

目前，有20多种mAbs和疫苗候选物处于不同的临床试验阶段。最近两篇综述提供了正在开发的RSV干预措施的详细概述。在这里，我们关注那些已经可用或预计不久将可用的产品。

8.1.  mAbs

使用mAbs进行被动免疫基于这样一个原理：这些抗体阻碍RSV进入细胞。直到最近，只有一种mAb，帕利珠单抗，获得了许可，这发生在20多年前。它的使用仅限于高风险群体，而大多数因RSV住院的婴儿是健康的足月出生的婴儿，这强调了需要一种普遍的预防策略。

在2022年，nirsevimab成为首个获得监管批准的延长半衰期的RSV mAb。在健康足月出生和早产儿中，单次肌肉注射nirsevimab在150天的随访期间，分别显示出79.5%和77.3%的对医疗干预RSV下呼吸道感染和RSV住院治疗的有效性。这涵盖了一个典型的RSV季节的长度。没有发现安全问题，副作用很少见，通常很轻微，如局部注射部位疼痛或肿胀。此外，nirsevimab预计不会干扰对其他疫苗的免疫反应，并且可以与其他常规儿童疫苗同时接种。另一种长效mAb，clesrovimab，在II期试验中显示出有希望的结果，目前正在进行III期试验。在未来，可能会考虑实施多种mAbs，以应对可能出现的逃逸突变。

8.2.  母体免疫接种

另一种有希望的婴儿RSV预防方法是母体免疫接种。在怀孕期间通过主动RSV免疫接种产生的母体抗体通过胎盘传递给胎儿，为生命的最初几个月提供保护。母体疫苗接种的一个限制是，对于早产儿的好处减少，因为抗体传递仅在第三孕期末期达到峰值。

2023年，FDA和EMA批准了第一种母体RSV疫苗。在一项全球III期试验中，这种母体疫苗与在出生后90天和150天内分别减少81.8%和70.9%的医疗干预严重下呼吸道感染相关。然而，由于接种组早产的微小且统计学上不显著的增加，引发了安全问题。2022年，另一种母体疫苗的试验因早产显著增加而被叫停。EMA认为在妊娠24周后母体RSV疫苗的耐受性良好，而FDA仅批准在妊娠32至36周期间相对晚期使用，作为预防可能早产的预防措施。

8.3.  实施策略及其挑战

被动免疫接种可能会被引入，或已经被实施，到国家免疫计划中。可以考虑几种免疫接种策略，包括全年和季节性方法（见补充表2，http://links.lww.com/MOP/A74）。虽然季节性方法在RSV季节期间提供最佳保护滴度（见补充图1，http://links.lww.com/MOP/A74），但全年方法可能更容易实施。由于普遍使用mAbs进行婴儿免疫将是新颖的，其引入将需要向家长提供明确的咨询，以解决对mAb使用的任何潜在犹豫。从理论上讲，由于已经有用于流感和百日咳的母体疫苗，母体RSV免疫接种可能更直接。然而，在那些母体疫苗覆盖率低的国家，实施这种新型干预措施可能构成挑战。对于早产儿实施母体RSV免疫接种和mAbs的联合策略可能在执行方面带来挑战。

首选策略可能会因国家而异，这取决于RSV季节性、成本、文化偏好和卫生系统组织等因素。法国和西班牙已经为2023-2024 RSV季节采用了季节性mAb计划，而英国则倾向于全年计划（mAb或母体疫苗接种），以便于物流。在美国，疾病控制和预防中心（CDC）建议在没有明显偏好的情况下季节性使用nirsevimab或母体RSV疫苗接种。

8.4.  12个月以上儿童的呼吸道合胞病毒预防

尽管婴儿面临严重感染的最高风险，但RSV在婴儿期之后仍然构成重大负担。对于年龄较大的儿童，通过提供持续的保护来预防整个儿童期的RSV，主动免疫可能是一种更有希望的方法。此外，这种方法可能减少日托设施和（学前）学校中的RSV传播，从而降低将RSV引入有更年轻、更易感兄弟姐妹家庭的风险。几种针对儿科人群的疫苗候选物目前正在临床开发的早期阶段。

9.  婴儿呼吸道合胞病毒免疫接种的预期影响

对婴儿进行RSV免疫接种预计将显著降低生命第一年RSV的负担，总影响因国家而异，取决于免疫策略、疫苗接种率和RSV发病率。例如，假设有71-80%的疫苗接种率，在美国，季节性使用nirsevimab进行免疫接种可能会使婴儿在生命第一年的RSV相关住院率降低53%，急诊科就诊率降低55%，初级保健就诊率降低55%。RSV免疫接种也可能减少婴儿的RSV相关疾病和抗生素使用。在一项III期试验中，母体RSV免疫接种在生命前3个月内减少了抗生素处方12.9%。

婴儿RSV免疫接种的效果在门诊环境中可能不如在医院环境中显著。虽然大多数与RSV相关的住院发生在年轻婴儿（<6个月），但大多数RSV门诊就诊发生在较大的婴儿和儿童（见图1）。

此外，由于mAb和母体免疫接种只提供短暂的保护，这些策略只是将儿童的首次RSV感染推迟到他们的第二个RSV季节。目前尚不确定这种推迟的感染是否会导致在相对较大的年龄段出现更严重的临床症状，类似于COVID-19大流行后观察到的情况；来自丹麦和荷兰的最新数据显示，在COVID-19限制放宽后RSV重新出现时，较大儿童的住院率有所增加。

同样，RSV免疫接种对其他呼吸道病毒感染的潜在影响尚待阐明。多种病毒经常共同循环，可能同时或顺序感染呼吸道，这种现象称为“病毒干扰”。有趣的是，已经观察到RSV可能在与同一宿主同时存在时阻止或抑制其他病毒的感染，这意味着任何被预防的RSV感染可能被其他病毒感染所取代，如鼻病毒。相反，RSV和人类偏肺病毒的共感染被报告会导致更严重的疾病，这将表明RSV预防的有益效果。

10.  结论

儿童RSV感染构成了一个重大的公共卫生负担。这种负担不仅限于感染儿童所面临的健康挑战，还包括对受影响家庭的情感和实际负担，并对卫生系统和经济造成重大压力。令人鼓舞的是，在美国和欧洲已经注册了两种不同的预防干预措施，用于保护婴儿在生命的最初几个月免受RSV的侵害。这两种干预措施都被证明是安全有效的，家长应据此进行咨询，以实现成功的接种。在等待儿童疫苗的同时，RSV将继续是较大儿童（>12个月）门诊就诊的常见原因。