TET2
一
近期，在Nature上发表了题为“RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis”的文章（Ref 1），揭示了TET2（TET methylcytosine dioxygenase 2）在调控染色质状态和白血病发生中的新作用机制。
TET2通过氧化染色质相关RNA（caRNA）上的5-甲基胞嘧啶（m5C）来调控染色质的开放状态。caRNA上的m5C能被MBD6蛋白识别，MBD6促进组蛋白H2A的H2AK119ub去泛素化，导致染色质开放。TET2的氧化作用能抑制MBD6介导的去泛素化过程。在TET2缺失的情况下，H2AK119ub水平下降，染色质变得更加开放，从而增加了干细胞的转录活性。研究还发现，TET2突变的白血病细胞依赖于这种基因激活途径，而MBD6的缺失或抑制能够选择性地阻断这些细胞的增殖，并逆转TET2缺失引起的造血干细胞分化缺陷。总之，该研究为针对TET2突变的白血病治疗提供了新的分子靶标和治疗策略。
TRPS1
二
近期，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Single-cell exome sequencing reveals polyclonal seeding and TRPS1 mutations in colon cancer metastasis”的文章（Ref 2），揭示了结肠癌肝转移的新机制。
该研究利用单细胞全外显子测序分析，结果显示肝转移和淋巴结转移均直接源自原发肿瘤的同一区域，但肝转移较淋巴结转移展现出更为显著的基因异质性。研究还发现TRPS1（Transcriptional repressor GATA binding 1）基因的R544Q突变在肝转移中起到了关键推动作用。在对原发肿瘤和转移肿瘤的比较分析中，发现TRPS1基因的这一突变在肝转移细胞中显著富集，并通过上调ZEB1基因的表达，激活上皮-间质转化过程，显著增强了癌细胞的侵袭和迁移能力。体外实验显示，携带TRPS1 R544Q突变的细胞比野生型细胞表现出更强的侵袭性和迁移能力。动物实验也证实了携带TRPS1突变的细胞在晚期结肠癌小鼠体内能够形成更广泛的转移灶，显著缩短了小鼠的生存期。此外，TRPS1基因突变与结肠癌患者的晚期病理分期密切相关，突变患者预后较差，表明TRPS1突变可能是预测结肠癌患者预后和治疗效果的重要生物标志物。总之，该研究为结肠癌肝转移的精准治疗提供了新的潜在靶标，推动了个性化治疗策略的发展。
GSDMC
三
近期，在Advanced Science上发表了题为“Gasdermin C promotes stemness and immune evasion in pancreatic cancer via pyroptosis-independent mechanism”的文章（Ref 3），发现GSDMC可直接诱导与干细胞、上皮间质转化（EMT）和免疫逃避相关的基因表达。
在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中靶向GSDMC（Gasdermin C）可重编程免疫抑制的肿瘤微环境，通过CXCL9促进抗肿瘤免疫细胞的招募。这不仅可减少肿瘤的发生、生长和转移，还可增强对KRASG12D抑制剂和PD-1检查点阻断的响应。在机制方面，ADAM17切割GSDMC，释放结合于干细胞、转移和免疫逃避相关基因启动子区域的核片段。通过抑制GSDMC切割或阻止其核转位，同样可有效抑制GSDMC的下游靶标并抑制PDAC进展。总之，该研究表明GSDMC是治疗这种致命疾病并提高治疗效果的潜在靶标。
FOXA1
四
FOXA1蛋白是一个重要的先锋转录因子（Pioneer transcription factor），同时它也是一个在有丝分裂期结合在染色体上的书签标识因子（Bookmarking factor）。
近期，在Cell Reports上发表了题为“Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation”的文章（Ref 4），发现了FOXA1在细胞有丝分裂期过程中DNA结合模式转变的磷酸化调控机制，以及FOXA1转录凝聚体的形成与功能发挥的分子基础。
研究发现，FOXA1的第221位丝氨酸（S221）在细胞有丝分裂期的动态磷酸化特征，第221位丝氨酸磷酸化在有丝分裂退出时消失，提示FOXA1的第221位丝氨酸受有丝分裂激酶活性调控。同时，研究还揭示FOXA1的第221位丝氨酸是Aurora B激酶底物；第221位丝氨酸磷酸化精准调控DNA依赖性FOXA1相分离能力。超高分辨率显微成像分析揭示了FOXA1蛋白磷酸化、DNA特异性结合、生物大分子凝聚体形成精准调控FOXA1转录的协同机制，为系统解析细胞更新质量控制提供了契机。
此外，FOXA1转录活性异常导致肿瘤（如前列腺癌）的发生与发展。中国人群的前列腺癌含有大量的FOXA1突变体。总之，该研究为FOXA1突变体介导的前列腺癌演进的有效干预提供了潜在的靶向策略。
ASH1L
五
近期，在Advanced Science上发表了题为“ASH1L in Hepatoma Cells and Hepatic Stellate Cells Promotes Fibrosis-Associated Hepatocellular Carcinoma by Modulating Tumor-Associated Macrophages”的文章（Ref 5），发现ASH1L是一种H3K4甲基转移酶，在活化的肝星状细胞和肝癌细胞中水平较高。
为了确定ASH1L在体内的作用，研究人员在肝细胞系或肝星状细胞中建立了敲除ASH1L的转基因小鼠，并在二乙基亚硝胺/四氯化碳诱导的肝纤维化和肝细胞癌（HCC）模型中挑战这些小鼠。在肝细胞和肝星状细胞中敲除ASH1L可减轻肝纤维化和HCC发展。多色流式细胞术、批量和单细胞转录组测序表明，ASH1L可创建免疫抑制微环境。
在机制方面，ASH1L介导的H3K4me3修饰增加了CCL2和CSF1的表达，从而募集和极化了M2样促肿瘤巨噬细胞。M2型巨噬细胞进一步促进肿瘤细胞增殖，抑制CD8+ T细胞活化。AS-99是ASH1L的小分子抑制剂，具有类似的抗纤维化和肿瘤抑制作用。具有病理生理意义的间质型ASH1L和M2型标志物CD68表达水平升高与HCC不良预后相关。总之，该研究揭示了ASH1L是一个潜在的治疗纤维化相关肝癌的小分子靶标。
1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年10月22日. 2. BioArtMED、转化医学网、BioArt、生物探索、生物谷、武汉华美生物等公开网络资源. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！
