上海交通大学孙树洋等团队合作研究利用植入式水凝胶疫苗进行原位光免疫治疗,预防口腔癌术后复发

健康   2024-11-04 15:48   湖北  

概要

口腔鳞状细胞癌(OSCC)通常会复发并转移,尽管进行了手术和辅助治疗,这是由于术后原发肿瘤部位附近残留的癌细胞所致。

2024年10月28日,上海交通大学孙树洋、Yao Yanli、西安交通大学陈鑫共同通讯在Advanced Science 在线发表题为Protecting Against Postsurgery Oral Cancer Recurrence with an Implantable Hydrogel Vaccine for In Situ Photoimmunotherapy的研究论文。该研究发明可植入的原位疫苗水凝胶旨在针对肿瘤切除后残留的OSCC细胞。这种水凝胶可作为δ-氨基乙酰丙酸(δ-ALA)的持续局部释放的储存器,增强原卟啉IX介导的光动力疗法(PDT),以及用于光热疗法(PTT)的聚多巴胺-透明质酸复合物。

此外,免疫佐剂,包括抗CD47抗体(aCD47)和CaCO3纳米颗粒,会直接释放到切除的肿瘤床中。这种方法通过连续近红外辐射诱导残留OSCC细胞凋亡,促进钙干扰疗法(CIT)。水凝胶进一步刺激免疫原性细胞死亡(ICD),促进肿瘤相关巨噬细胞从M2极化为M1表型。这促进了吞噬作用、树突状细胞活化、强大的抗原呈递和细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞毒性。在小鼠OSCC模型中,原位疫苗可有效预防局部复发、抑制原位OSCC生长和肺转移,并提供针对肿瘤再次攻击的长期保护性免疫。这些发现支持术后原位接种生物相容性水凝胶植入物作为减少残留肿瘤负担和降低OSCC切除后复发风险的有希望的策略。

口腔鳞状细胞癌(OSCC)源于口腔黏膜上皮细胞的恶性转化。尽管手术切除仍然是OSCC的主要治疗方法,但复杂的周围解剖结构与肿瘤紧密相连,需要仔细解剖以保留器官功能。然而,由于切除过程中组织操作繁多,残留癌细胞经常在术后持续存在。口腔组织具有高度柔韧性,再加上向周围结构的浸润性扩散,因此无法完全切除。残留的小肿瘤巢是复发的病灶。尽管手术技术和辅助疗法取得了进步,但残留的微肿瘤在手术后仍然存在,导致高复发率。约50-70%的OSCC病例在切除后8-12个月内发生局部区域复发。围手术期炎症反应可以在原发性肿瘤可检测到之前激活远处微转移。术后免疫抑制通过抑制免疫细胞活性进一步促进侵袭。复发性OSCC通常会因缺乏标准治疗而变得更加具有侵袭性。为了从根本上抑制复发,作者的首要任务是开发一种干预措施,能够通过持续的光疗和直接在高风险肿瘤床内进行免疫调节来彻底消除残留的癌细胞。残留疾病清除与微环境重编程相结合对于从源头上抑制OSCC复发至关重要。
为应对这一挑战,将治疗剂直接植入肿瘤腔内是一种有前途的干预措施,它可增强手术切除后残留癌细胞的靶向性,同时最大限度地减少广泛的全身暴露。癌症疫苗在利用宿主免疫系统协调强效和有针对性的抗癌反应的能力方面发挥着关键作用。肽、肿瘤细胞/裂解物、肿瘤特异性蛋白、DNA疫苗、mRNA疫苗和涂有肿瘤细胞膜的个性化疫苗等多种方式都展示了它们能够引发针对癌细胞的强大免疫反应的能力。肿瘤抗原和佐剂的呈递是启动抗癌免疫反应的关键触发因素。为了进一步拓宽对癌症疫苗策略的理解,最近的开创性研究引入了创新方法。这些研究涉及与程序性死亡受体1(PD-1)抗体协同作用的细菌工程,从而产生复杂的相互作用,招募树突状细胞(DC)并建立长期记忆。这种协同作用是通过显著增强肿瘤浸润淋巴细胞和免疫记忆T细胞的增殖、活化和克隆扩增来实现的。这些发现代表了癌症免疫治疗的前沿,强调了利用免疫系统对抗癌症的策略的动态和不断发展的前景。
可植入原位疫苗水凝胶的合成及表征(图源自Advanced Science
口腔鳞状细胞癌的解剖位置较浅,因此手术切除后很容易进行局部治疗植入。虽然单独使用化疗或载有分子靶向药物的植入物抗肿瘤效果有限,但结合刺激免疫原性细胞死亡(ICD)的免疫疗法可以增强局部细胞毒性,同时对残留恶性细胞产生持久的全身免疫反应。喷雾型和注射型释放免疫调节剂的水凝胶均已证明具有安全性,并且有潜力在切除术后促进先天性和适应性抗肿瘤免疫、抑制局部复发和阻止转移进展。此外,植入工程化嵌合抗原受体(CAR)T细胞可连续制造CAR-T细胞并将其直接释放到高风险肿瘤床中,确保对剩余癌细胞的现场活性,同时减轻全身毒性。这些新兴的术后疫苗接种方法凸显了在可触及的肿瘤微环境中进行持续原位免疫调节的前景,可有效根除残留疾病、预防复发并改善癌症手术后的结果。
利用OSCC切除术后的浅表位置和频繁的残留疾病,作者设想了一个可同时应对多种治疗挑战以抑制复发的植入系统。光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)和钙超载疗法的战略整合可迅速诱导残留癌细胞死亡。局部递送生物相容性的CaCO3纳米粒子可进一步中和酸性肿瘤pH,同时使免疫抑制巨噬细胞极化为吞噬性M1表型。识别OSCC细胞通过上调“不要吃我”信号CD47逃避巨噬细胞,系统释放抗CD47抗体(aCD47)以增强免疫识别和恶性细胞清除。协同PDT和PTT刺激ICD,局部传播肿瘤抗原以激活持久的抗肿瘤免疫,从而预防复发。这种多方面的方法代表了一种有针对性的策略,可对抗在免疫抑制肿瘤微环境中导致OSCC复发的复杂、多因素机制。
在这项工作中,作者设计了一种原位疫苗水凝胶(APHP-CCCA),可防止术后OSCC复发。这种可生物降解的纳米复合材料由光热聚多巴胺-透明质酸基质和载有光敏剂的纳米颗粒,以及带有aCD47标记的CaCO3纳米颗粒的免疫调节性海藻酸钙水凝胶组成。交联可形成一个集成系统,用于局部顺序光疗以消除残留疾病。释放的aCD47抗体刺激巨噬细胞吞噬作用,而协同PDT和PTT重塑微环境,引发全身抗肿瘤免疫。在OSCC模型中,APHP-CCCA抑制了复发和转移进展,同时赋予了免疫记忆。这项研究证实了使用多面生物材料进行原位疫苗接种是一种有前途的术后策略,可协调免疫原性细胞毒性以防止复发。
参考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309053
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