【产麻新谭】艾司氯胺酮配伍罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛的量效关系研究

腰段硬膜外阻滞是分娩镇痛的金标准，因为它能有效的缓解疼痛，然而它可能会引起一些不良反应，例如延长分娩时间、增加器械助产分娩率、降低行走能力和低血压等。这些潜在的不良反应与硬膜外的局部麻醉药的剂量（浓度）有关，与高浓度局部麻醉药相比，用于硬膜外分娩镇痛的低浓度局部麻醉药的发生率较低。因此，局部麻醉药配伍应用镇痛性药物可以以减少局部麻醉药剂量依赖性的不良反应。最常用的镇痛类药物是阿片类药物如芬太尼和舒芬太尼。然而，椎管内阿片类药物可引起瘙痒、恶心和呕吐。艾司氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，与外消旋氯胺酮相比，其镇痛作用强两倍。临床研究表明在非产科患者中，单独使用硬膜外艾司氯胺酮或作为辅助药物比单独使用硬膜外罗哌卡因能提供更好的围手术期镇痛效果。此外，静脉注射艾司氯胺酮用于剖宫产产妇，未观察到对新生儿或母乳喂养产生明显的不良影响。近期多项研究进一步表明，硬膜外注射艾司氯胺酮与罗哌卡因联合用于分娩镇痛，可提供极好的镇痛效果，并显著降低产后抑郁症的发病率，且无明显副作用。然而，目前艾司氯胺酮辅助局部麻醉药用于硬膜外分娩镇痛的最佳剂量尚未确定。最近，浙江大学医学院附属妇产科医院陈新忠主任团队完成了一项前瞻性双盲的剂量反应的临床研究，观察了硬膜外应用不同剂量艾司氯胺酮对罗哌卡因分娩镇痛中位有效浓度（EC50）的影响以及对产妇和新生儿的不良反应，来确定硬膜外艾司氯胺酮作为罗哌卡因硬膜外分娩镇痛配伍用药时的最佳剂量以及硬膜外艾司氯胺酮对罗哌卡因硬膜外分娩镇痛的有效剂量的影响。

材料与方法

本研究已获浙江大学医学院附属妇产科医院研究伦理委员会批准（编号 IRB-20210247-R，批准日期：2021年9月2日，且方案已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2100054348）。研究与2022年1月4日至5月15日期间进行。本手稿遵循试验报告的统一标准指南。

研究人群、随机化和盲法

获得知情同意后，研究招募了150名ASA II级行分娩镇痛的受试者，并告知艾司氯胺酮尚未获得任何监管机构批准用于椎管内给药及其潜在的副作用，所有产妇均为足月妊娠（孕龄≥37周），单胎顶点妊娠，自然分娩，宫颈扩张≤5cm。排除标准包括对研究药物过敏、椎管内镇痛禁忌、严重产科并发症和拒绝参与研究。

根据计算机生成的随机化列表，入选的产妇被随机分配到以下五组之一：E0组、E0.2 组、E0.3 组、E0.4组和 E0.5组。随机化表被隐藏在按顺序编号的不透明信封中，由一名研究人员 (LX) 打开，该研究人员在获得书面知情同意后还负责准备研究溶液。研究溶液分两步制备：1)将50mg(2mL)艾司氯胺酮用48mL盐水稀释，使艾司氯胺酮浓度达到1mg/mL；2)将0mL、20mL、30mL、40mL 或 50mL的1mg/mL艾司氯胺酮溶液与X mL的 0.1% 罗哌卡因加入生理盐水至总体积为100mL，艾司氯胺酮浓度0mg/mL、0.2mg/mL、0.3 mg/mL、0.4mg/mL及0.5m/m，对应的罗哌卡因浓度X=10mL（0.1%）、9mL（0.09%）、8mL（0.08%）、7mL（0.07%）、6mL(0.06%)、5mL（0.5%）。每种药物混合物仅标有研究序列号。进行研究的研究人员（SL、YZ）和患者均不知道分组分配情况。研究从给药开始直至产后第1天，研究者（SL）每天进行两次产后随访。

患者和公众参与

没有患者或公众成员参与研究的设计和实施。

硬膜外分娩镇痛启动

所有受试者均接受标准监测，包括心电图、脉搏氧饱和度 (SpO₂) 和无创血压测量。在要求分娩镇痛时进行宫颈检查，如果宫颈扩张≤5cm，产妇则纳入研究。在开始硬膜外镇痛之前，使用100mm 视觉模拟量表 (VAS) 获得基线疼痛评分，其中0代表无痛，100代表最严重的疼痛。产妇行硬膜外麻醉，取左侧卧位，穿刺点为 L2-3间隙。使用生理盐水阻力消失法确认硬膜外腔，置入硬膜外导管3-5cm，经硬膜外导管分次注入实验溶液5mL和15mL（共20mL）。E0组、E0.2组、E0.3组、E0.4组和E0.5组产妇的艾司氯胺酮浓度分别为0mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml和0.5mg/ml，各组保持不变。各组第一例产妇罗哌卡因浓度为0.1%，各组下一例产妇罗哌卡因浓度由前一例产妇对硬膜外溶液的反应决定，采用上下顺序分配序贯法进行研究。有效镇痛定义为硬膜外给药后30min内子宫收缩时VAS评分≤10mm。镇痛有效者同组下一位产妇罗哌卡因浓度降低0.01%，镇痛无效者增加0.01%。硬膜外给药30min后对镇痛无效的产妇给予补救推注8mL 0.3%罗哌卡因，对于补救推注罗哌卡因无反应者排除分析同时做进一步处理包括酌情更换硬膜外导管、鞘内注射罗哌卡因或肠外镇痛药。此外，后续产妇给予相同浓度的罗哌卡因。

硬膜外分娩镇痛的维持

分娩镇痛维持阶段采用程控间歇硬膜外推注（PIEB）联合患者自控硬膜外镇痛（PCEA）技术。PIEB模式为每小时8mL脉冲量，PCEA设定为自控量8mL，锁定时间15min，最大量24ml/h。各组镇痛维持阶段的硬膜外溶液均为0.1%罗哌卡因复合2μg/mL芬太尼。

人口统计学特征和研究结果评估

记录产妇年龄、身体质量指数 (BMI)、孕周、血压、宫颈扩张度、要求镇痛时的VAS评分和产程持续时间，记录镇痛有效和无效的产妇例数、镇痛成功率（有效硬膜外镇痛的产妇数占接受硬膜外镇痛的产妇数的百分比）、硬膜外注射后30min的疼痛VAS评分、产程满意度（按“非常差”至“优秀”的100mm量表进行评估）、产程持续时间、剖宫产率、新生儿1min和5min的 Apgar评分、出生后脐动脉血气pH值和胎心率。

根据Bromage量表每30min评估一次感觉阻滞和运动阻滞情况并记录（Bromage量表：4-双腿完全运动；3-无法抬起伸展的腿，可以弯曲膝盖；2-无法弯曲膝盖，可以屈曲脚踝；1-双腿无法运动）。

每30min通过 Ramsay 评分评估一次镇静水平，使用六分量表（1-躁动不安；2-完全清醒、安静和合作；3-困倦但对口头命令有反应；4-浅睡眠但对触摸或疼痛有反应；5-睡着了但对触摸或疼痛反应缓慢；6-深度睡眠并且没有反应）。

从给药到产后第1天，研究人员(SL)每30min评估不良事件例如低血压、高血压、心动过缓、心动过速和去氧饱和，并根据医疗指南进行治疗。低血压定义为收缩压下降幅度低于基线的20%；高血压定义为收缩压升高幅度达到到基线的20% 以上；心动过缓定义为心率低于60 次/分；心动过速定义为心率高于100次/分；血氧饱和度降低定义为氧饱和度低于90%。研究还监测了恶心呕吐、肢体麻木或疼痛以及神经和精神体征和症状（如嗜睡、复视、眼球震颤、头晕、头痛、噩梦、幻觉、焦虑和烦躁）的发生情况，并进行常规医疗管理。嗜睡被定义为一种嗜睡或深度反应迟钝和不活动的病理状态；复视被定义为一种视觉障碍，在这种障碍中，可以看到一个物体的两个或多个图像；眼球震颤被定义为眼睛快速不自主的运动。

研究的主要结果是罗哌卡因用于分娩镇痛的 EC50。次要结果是镇痛评分、分娩持续时间、剖腹产率、新生儿1min和5min的Apgar评分、出生后脐动脉血气pH 值、胎心率和不良反应。

统计分析

样本量是根据先前研究的结果计算得出的，该研究表明罗哌卡因的EC50为0.089%（95%CI：0.075-0.103）。为了将总体α误差保持在0.05的水平上，允许进行多重比较，采用0.01的保守阈值α误差，以检测到艾司氯胺酮使罗哌卡因的半数有效浓度降低了50%。然后通过PASS软件的Kruskal-Wallis检验估算出每组至少需要16名受试者才能获得 90%的检验效能。此外，研究还需要20至40名受试者才能通过改良Dixon上下序贯法法计算出稳定的EC50估算值。最终本研究中每组产妇的样本量为30例。

采用Kolmogorov-Smirnov检验来检验连续数据的正态性，正态分布的数据以平均值±SD 表示，并使用单因素方差分析在各组之间进行分析，然后进行事后成对比较以获得显著结果。非正态分布的数据以中位数和IQR表示，并使用 Kruskal-Wallis 检验和 Dunn检验进行事后成对比较。分类数据以百分比(%) 表示，并使用卡方检验进行分析。

使用改良上下序贯法来计算罗哌卡因的EC50值。EC50值的95%可信区间是使用Choi 建议的方法计算的。应用Probit回归分析（EC50 和 EC95）作为后备和敏感性测试，分析每个组别每个剂量类别的有效和无效数量。

使用 IBM SPSS 22.0和 GraphPad Prism 5.0进行统计分析，P<0.05 被认为具有统计学意义，对多个成对比较应用Bonferroni调整。

结果

研究筛选了155名产妇，其中3名产妇不符合纳入标准，2名产妇拒绝参加。总共150名产妇被随机分为5组（每组30名），并纳入最终分析（图 1）。

各组之间的基线人口统计学和产科特征见表1。

有效和无效分娩镇痛的患者顺序如图2。

按上下顺序分配序贯法计算出硬膜外罗哌卡因混合不同浓度艾司氯胺酮的EC50值如表2。使用Kruskal-Wallis检验显示，各组间罗哌卡因的EC50差异有统计学意义（p<0.0001），且呈显著的线性趋势（p<0.0001）。Dunn多重比较后检验显示，与E0组相比，E0.3组（p=0.002）、E0.4组（p<0.0001）和 E0.5组（p<0.0001）罗哌卡因的EC50显著降低，但E0.2 组没有降低（p=0.117）。此外，E0.3、E0.4 和 E0.5 组之间的 EC50没有显著差异（p>0.99）。 

Probit回归分析显示，与E0组或E0.2组相比，E0.3组、E0.4组、E0.5组患者罗哌卡因的 EC50 及EC95均较低，。probit 回归分析得出的剂量反应曲线图如下。

E0.3、E0.4和 E0.5组的罗哌卡因消耗量明显低于E0和 E0.2组，E0.3、E0.4和E0.5组之间没有差异。E0.5组的 Ramsay 镇静评分高于其他所有组（所有 p<0.05），其他组之间没有差异（表 3）。在围产期各组间的感觉阻滞水平、Bromage评分、产妇满意度、分娩时间、剖宫产比例、产妇不良反应（低血压、呼吸抑制）和胎儿结局（脐动脉高压、Apgar评分）均无差异（所有p>0.05）（表3）。硬膜外注射艾司氯胺酮（0.5mg/mL）的患者比硬膜外注射艾司氯胺酮（0mg/mL至0.4mg/mL）的患者出现头晕的几率更高（p<0.001）。五组间肢体麻木或疼痛以及其他神经或精神症状的发生率无差异（表3）。

讨论

在这项前瞻性、双盲、随机研究中，发现硬膜外注射艾司氯胺酮会导致硬膜外罗哌卡因分娩镇痛的EC50值呈剂量依赖性降低，研究表明硬膜外注射艾司氯胺酮具有降低罗哌卡因浓度的作用。该研究是目前第一个用硬膜外注射艾司氯胺酮作为罗哌卡因辅助剂用于硬膜外分娩镇痛及其对罗哌卡因最低局部麻醉浓度 (MLAC) 的影响的研究。

MLAC 定义为20 mL容量中局麻药的EC50，目前已被证实是一种临床研究模型，可用于评估分娩镇痛期间硬膜外辅助药物的LA节约潜力。本研究表明，通过在硬膜外注射0.3 mg /mL、0.4 mg/mL或 0.5mg/mL的艾司氯胺酮，可显著降低罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛的 EC50，而使用0.2mg/mL的艾司氯胺酮则不会降低EC50，这表明需要更高剂量的艾司氯胺酮才能产生显著的罗哌卡因节约效果。 0.3mg/mL、0.4mg/mL或0.5mg/mL三种剂量对罗哌卡因EC50的影响无统计学差异。表明艾司氯胺酮浓度 0.3 mg /ml 用于辅助罗哌卡因硬膜外分娩镇痛是合适的剂量。

艾司氯胺酮已在临床实践中广泛使用20多年。艾司氯胺酮的镇痛效力比消旋氯胺酮高出两到三倍，目前是一种不含防腐剂的药物，建议用于椎管内给药期间的补充镇痛。先前的研究表明，在非产科患者中，在手术期间将硬膜外艾司氯胺酮添加到局部麻醉药（罗哌卡因或布比卡因）中，可以提供比单独使用硬膜外罗哌卡因或布比卡因更好的术后镇痛效果和更长的镇痛时间。Unlugenc等人发现，在布比卡因中添加鞘内艾司氯胺酮可导致剖宫产患者的感觉和运动阻滞迅速起效，并增强脊髓阻滞的节段扩散。本研究还证明了硬膜外艾司氯胺酮对罗哌卡因的附加作用，因为硬膜外艾司氯胺酮显著降低了分娩镇痛对硬膜外罗哌卡因（浓度和剂量）的要求。

硬膜外注射艾司氯胺酮镇痛的机制尚待阐明。Martindale等人比较了骶管注射和静脉注射艾司氯胺酮对术后疼痛控制的镇痛效果，发现骶管注射艾司氯胺酮比静脉注射艾司氯胺酮镇痛效果更好，这表明骶管注射艾司氯胺酮的主要镇痛部位是椎管内而不是全身。艾司氯胺酮是一种非竞争性的 NMDA 受体拮抗剂，该受体遍布整个包括腰椎在内的中枢神经系统，在痛觉处理中起重要作用。艾司氯胺酮脂溶性高，容易穿过硬脑膜进入蛛网膜下腔发挥镇痛作用。另一种可能的镇痛机制可能是艾司氯胺酮对μ-阿片受体的激动剂活性以及与几种离子通道的相互作用。此外，硬膜外注射艾司氯胺酮产生的附加（或协同）镇痛作用可能发挥作用，因为在之前的研究中，硬膜外注射的艾司氯胺酮在体循环中迅速被检测到。硬膜外注射艾司氯胺酮和罗哌卡因的附加（或协同）镇痛机制也需要研究。

使用硬膜外艾司氯胺酮可能会引起对潜在神经毒性的担忧。一项研究对狗进行了单剂量鞘内注射不含防腐剂的艾司氯胺酮（浓度范围为6-15mg/mL），发现脊髓和脑膜的超微结构神经组织病理学没有改变。另一项动物研究也表明，在10天内反复硬膜外注射浓度为50mg/mL的不含防腐剂的艾司氯胺酮（远高于临床环境使用的浓度（0.2-0.5mg/mL），不会导致犬脑膜超微结构改变和神经行为改变。几项临床研究采用硬膜外或鞘内注射不含防腐剂的艾司氯胺酮进行围手术期疼痛管理，并未显示在产科患者、非产科患者或儿童中出现明显的神经损伤迹象，尽管这些研究并没有将硬膜外注射艾司氯胺酮的神经毒性作为主要结果。本研究也没有发现产妇有任何神经损伤的迹象。目前的研究也没有发现任何产妇神经元损伤的迹象。然而，考虑到艾氯胺酮仅作为初始硬膜外分娩镇痛使用，持续给药艾氯胺酮对分娩镇痛的潜在神经毒性应在一项大型强有力的研究中进一步研究

另一个主要问题是硬膜外注射艾司氯胺酮可能对产妇和新生儿产生不良影响。先前的一项研究使用静脉注射艾司氯胺酮0.15 mg/kg在剖腹产前进行，结果显示对产妇和新生儿的结果有良好影响，但艾司氯胺酮组的产妇头晕的发生率更高。与先前使用椎管内注射艾司氯胺酮的研究一致，本研究在研究期间未观察到所有组中的任何心理事件或呼吸抑制。然而，E0.5组的产妇表现出的 Ramsay镇静评分高于0.4 mg/kg 或更低浓度的艾司氯胺酮组，这表明0.4 mg/kg或更低浓度的硬膜外艾司氯胺酮在母体不良反应方面更安全。此外，本研究中没有新生儿表现出低 Apgar 评分等不良结局，这也与之前报告的结果一致。最近的一项审查表明，剖腹产期间使用艾司氯胺酮可能不会影响哺乳和母乳喂养。

研究有几个局限性：首先，没有检测母体和胎儿血浆中的艾司氯胺酮浓度，这将提供有关艾司氯胺酮从硬膜外腔转移到母体循环，再转移到胎儿循环的信息，以及有关艾司氯胺酮血浆浓度的安全阈值的信息，进一步的研究将解决这个问题；其次，研究根据上下法确定的样本量很小，未来需要进行大样本量的研究来确定神经毒性并验证硬膜外注射艾司氯胺酮用于分娩镇痛的安全性；第三，研究没有比较硬膜外注射艾司氯胺酮和芬太尼（或舒芬太尼）作为局部麻醉药的辅助剂用于分娩镇痛的镇痛效果和不良反应，有必要对这个主题进行进一步研究；第四，在该研究中，辅助性性艾司氯胺酮仅用作初始硬膜外注射，应在大型的研究中进一步研究持续使用艾司氯胺酮进行分娩镇痛的潜在神经毒性；第五，如前所述，研究设计不允许该研究人员得出关于艾氯胺酮与临床相关剂量的罗哌卡因（ED95）一起给药时的最佳剂量的结论。

结论

在硬膜外罗哌卡因分娩镇痛时，硬膜外配伍使用艾司氯胺酮的合适剂量（浓度）是0.3mg/mL。然而，有必要进一步对艾司氯胺酮用于维持硬膜外分娩镇痛的安全性和有效性进行大规模研究。

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