【话险危夷】妊娠期高血压疾病和围产期结局中的视神经鞘：一项队列研究

一、背景

高血压是妊娠期的并发症，会带来高昂的医疗和社会费用。全球 14% 的孕产妇死亡与先兆子痫有关，研究表明，神经系统并发症是其中 30-70% 病例死亡的直接原因，特别是脑水肿和颅内出血。虽然先兆子痫/子痫的脑水肿起源主要是由于静水压增加、脑过度灌注和血脑屏障功能障碍导致的血管源性，但在 20-25% 的女性中也发现了缺血/细胞毒性成分。这种情况下的隐含机制涉及大脑自动调节受损，导致血管痉挛、血流量减少以及缺血区域和细胞死亡。

先兆子痫和子痫女性颅内压（ICP）升高的原因。颅内高压是神经系统和非神经系统疾病中可能存在的严重并发症。快速认识到这一点对于采取适当的治疗至关重要。对此的金标准诊断方法包括放置颅内导管，这是一种侵入性且并非无风险的外科手术。对于出现 ICP 升高迹象的病例，非侵入性替代方法包括计算机断层扫描、磁共振成像、经颅多普勒超声、近红外光谱和视觉诱发电位。然而，这些方法价格昂贵，可用性有限，或者需要特定的设备和/或训练有素的专业人员来执行和解释它们。

一种非侵入性方法已经被验证并使用了十多年，并且被认为是一种实用、经济有效且并发症风险最小的方法。当ICP增加时，脑脊液流向神经周围间隙和蛛网膜下腔，使视神经周围的压力增加，导致硬脑膜扩张，其直径增加，主要是在眼前段（眼后3毫米）地球），几乎可以在事件发生后立即使用超声波扫描仪进行测量。传统上，5 毫米厚度被认为是提示颅内高压（ICP > 20 毫米汞柱）的合理临界点；然而，其他作者提出了更高的值。由于研究方法和人群的差异，无法对各个研究进行比较，因此对于视神经鞘直径 (ONSD) 的正常上限仍没有达成共识。2012 年进行的一项试点研究 (n = 51) 发现，19% 的先兆子痫患者的 ONSD > 5.8mm，这是在健康孕妇对照组中未发现的异常现象。先兆子痫的严重程度与超声检查结果之间没有关联，并且该研究未纳入子痫病例。从那时起，一些研究将患有先兆子痫或子痫的女性与其他没有高血压疾病的女性进行了比较，结果显示前两组中提示ICP升高的直径频率更高。大多数研究发现 ONSD 与先兆子痫严重特征之间没有关联，尽管在埃及进行的一项研究报告了相互矛盾的结果。

文献数据库中，仅发现一项前瞻性研究，其目的是分析 ONSD 与孕产妇和新生儿并发症之间的关联。这些作者发现，分娩当天较大的直径与神经系统症状（平均 5.8 毫米；p < 0.001）、新生儿入住新生儿重症监护病房（ICU）（平均 5.2 毫米；p = 0.016）和紧急剖腹产的指征（平均 5.1 毫米；p = 0.001）[19]。除了缺乏具有类似目标的研究之外，还没有关于其他妊娠期高血压疾病（例如妊娠期或慢性高血压和叠加先兆子痫）的公开数据。

因此，本研究的主要目的是确定 ONSD 的超声测量是否与不同的妊娠高血压疾病以及孕产妇和新生儿结局相关。孕产妇结局包括分娩方式、入住 ICU、孕产妇险情和孕产妇死亡。出生体重、第 1 分钟和第 5 分钟 Apgar 评分、新生儿ICU 入住、新生儿险情和新生儿死亡被评估为新生儿结局。次要目标是描述高危产妇中患有妊娠期高血压疾病的妇女的生物学、社会人口学、临床和产科特征。

二、方法

研究设计

该队列包括怀孕 28 周至产后 24 小时期间的女性。没有任何高血压疾病的女性作为对照组，其他组包括妊娠期高血压、慢性高血压、严重子痫前期、不严重子痫前期、子痫前期和子痫叠加的女性。参与者于 2021 年 8 月至 2022 年 9 月期间招募，当时在巴西东北部两所大学教学医院的产前病房、产科病房或产妇 ICU 住院。

样本

使用方便抽样来选择参与者。采用以下纳入标准：妊娠晚期（≥28周）的女性以及在之前24小时内进行过阴道分娩或剖腹产的女性。这项研究认为，怀孕 28 周至产后 24 小时期间的女性可以分为一组。这一决定是基于 2012 年进行的试点研究，该研究发现先兆子痫参与者从怀孕到产后 72 小时内的 ONSD 没有显着变化。事实上，该研究发现，仅在产后第三天和第七天之间，数值才逐渐下降至正常值。为了使以产后子痫为高血压疾病首发表现的患者能够纳入研究，这些病例的招募期延长至癫痫发作后 24 小时。排除标准为：既往脑血管疾病、癫痫、甲状腺功能亢进、青光眼、神经瘤或视神经炎、眼部病变、既往眼科手术以及任何其他构成眼部超声禁忌症的病症。采用美国妇产科医师学会（ACOG）的诊断标准对参与者进行分类并将其分配到每组中。妊娠期高血压的定义是，妊娠 20周后，血压为以前正常。当怀孕 20 周前确定这些临床参数时，即可诊断出慢性高血压。先兆子痫的定义是新发的高血压和蛋白尿，其特征是每 24 小时尿液收集中蛋白质含量≥300 mg/dl，单次尿液样本中蛋白质/肌酐比率为 0.3 mg/dl 或更高，或试纸尺读数为至少 2 +（鉴于使用较低截止点时发现的高假阳性率，ACOG 建议更新）。如果存在先兆子痫的严重特征，也可以在没有蛋白尿的情况下进行诊断：血小板减少症（血小板计数<100×10[9]/l）；肾功能不全（肌酐 > 1.1 mg/dl 或在没有其他肾脏疾病的情况下血清肌酐浓度加倍）；肝功能受损（转氨酶升高至正常水平的两倍）；肺水肿;或对药物无反应的新发头痛。患有妊娠期高血压的女性在几分钟内证实存在视觉障碍或严重高血压（≥160 × 110 mmHg）也表明诊断为具有严重特征的先兆子痫。子痫的定义是在没有其他病因的情况下新发的强直阵挛性、局灶性或多灶性癫痫发作。由于没有包括大量人群在内的强有力的研究来充分计算 ONSD 与孕产妇和新生儿结局之间的关联的样本量，因此这是一项探索性研究。该计划包括180 名女性，根据她们病历上的最终诊断分配到每组：

第1组：妊娠晚期孕妇和产后无高血压疾病的妇女（n = 30，对照）；

第2组：患有妊娠期高血压的孕妇和产后妇女（n=14）；

第3组：患有慢性高血压的孕妇和产后妇女（n =12）；

第4组：患有先兆子痫但无严重特征的孕妇和产后妇女（n =12）；

第5组：患有严重先兆子痫的孕妇和产后妇女（n = 62）；

第6组：合并先兆子痫的孕妇和产后妇女（n =23）；

第7组：患有子痫的孕妇和产后妇女（n =30）。

数据收集

参与者在招募时接受了采访，并收集了有关他们的年龄、肤色、最后一次产前检查时测量的体重和身高、居住地（农村/城市）以及是否存在暗点、幻视和头痛等神经系统症状的数据。包括最大强度水平）在他们被纳入研究之前的一周内。妊娠次数、产次、入ICU或入院后24小时内的最大收缩压、最大舒张压、最大平均血压（MBP）、蛋白尿程度、入院时和入院时的孕龄根据患者记录中的可用数据记录分娩情况。经验丰富的研究人员在相关病房（产前病房、病房或 ICU）的每位患者床边进行了经眼眶超声检查。每家参与医院均使用超声波扫描仪及其各自的高频线性换能器（Philips配备™3–12 MHz 探头的 HD7 XE 型或配备 5–12 MHz 探头的 GE Healthcare NextGen LOGIC），并且该设备配置为可视化深达5–6 厘米的结构。患者取仰卧位，闭眼，头部处于中立位，抬高30度。用凝胶填充眼眶前间隙后，将换能器轻轻放置在上眼睑的颞部区域，并稍微向尾部和内侧倾斜，直到在轴轴上获得眼眶图像，显示视神经的入口点进入眼球。按照之前的建议，图像被冻结，直到视神经鞘距其进入眼球 3 毫米处进行横截面测量。该程序在每只眼睛上进行 3 次，最终值以毫米为单位记录，对应于所有测量值的平均值，如先前研究中所确定的。根据病历调查孕产妇结局（分娩方式、ICU住院时间、孕产妇险情和孕产妇死亡）和新生儿结局（出生体重、第1分钟和第5分钟Apgar评分、新生儿入住ICU、新生儿险情和新生儿死亡）。根据世界卫生组织 (WHO) 的定义，孕产妇未遂事故是指妇女在怀孕、分娩或终止妊娠 42 天内险些死亡但幸存的严重并发症。用于定义它的标准已经过验证。新生儿险些死亡被定义为新生儿几乎死亡但在出生后 28 天内幸存下来的严重并发症的事件。定义标准是出生体重 < 1,750 克、胎龄 < 33 周或第 5 分钟Apgar < 7，如前所述验证。存在一项标准就足以进行诊断。

统计分析

使用集中趋势和离散度的度量来描述数值变量。Kolmogo-rov-Smirnov 检验用于评估数据分布的正态性。对于正态分布且方差相等的数值变量（如使用Levene 检验或 Bartlett 检验所示），使用方差分析 (ANOVA)。当分布不正常时，使用 Kruskall-Wallis 检验进行多重比较，然后使用 Conover 检验进行配对比较，或使用 Mann–Whitney 检验进行两组之间的比较。分类数据以频率和百分比的形式呈现，并使用卡方检验或费舍尔精确检验（如相关）进行分析。在整个统计分析中，双尾 p 值≤0.05 被认为具有统计显着性。

三、结果

总体而言，802 名患者接受了资格评估。其中，596 人不符合纳入标准，7 人拒绝参加研究。在最初选择的 199 名女性中，有 16 名至少有一项排除标准，剩下 183 名女性被纳入研究（图 2）。

整个研究过程中没有发生损失；然而，7.1%的病例无法获得新生儿死亡信息，因为新生儿已被转移到另一家医院。各组之间在肤色或居住地方面没有差异。各组参与者的年龄差异显着，患有慢性高血压和叠加先兆子痫的女性组的年龄较高（p = 0.009）。各组之间的体重指数 (BMI) 存在统计学显着差异 (p = 0.002)，患有叠加先兆子痫的女性组的 BMI 较高。各组在怀孕次数 (p = 0.004) 和首次怀孕的女性人数 (p = 0.014) 方面也存在差异，具有严重特征的先兆子痫组中首次怀孕的女性比例较高，并且子痫。各组之间在分娩胎龄或糖尿病或妊娠糖尿病发生频率方面没有差异。头痛、幻视和视力模糊在重度子痫前期、子痫前期和子痫叠加的女性组中更为常见，而盲点是唯一在各组之间没有统计学差异的神经系统症状（表1和图3）。

图 2 参与者招募和随访流程图

在总体分析中，入院或入住 ICU 后的前 24 小时内，各组之间的 SBP、DBP和 MBP 最高水平存在显着差异。与其他组相比，子痫组的最大SBP 测量值较高，而对照组的最大 DBP 和 MBP 显着低于其他组。在配对分析中，除了叠加先兆子痫的女性组之外，子痫组的MBP高于其他组（表1）。

在各组之间的一般比较中，ONSD 没有发现显着差异（表 2）。然而，当将每组与对照组进行单独比较时，发现子痫组的直径更大（p = 0.003）。在该分析中，健康对照者与患有其他形式高血压疾病的患者之间没有其他显着差异（妊娠期高血压 p = 0.46；慢性高血压 p = 0.25；无严重特征的先兆子痫 p = 0.21；p =先兆子痫为0.19）。

表1 研究参与者的特征

第一组：对照组；第二组：妊娠期高血压；第三组：慢性高血压；第4组：无严重特征的子痫前期；第五组：先兆子痫 严重的：具有严重特征的；第六组：合并子痫前期；第七组：子痫

* Kruskal-Wallis测试 **卡方检验 ***方差分析（ANOVA）

对 ONSD≥5 mm 的女性进行单独分析，即考虑文献中主要使用的截止值。子痫组中 ONSD≥5 mm 的参与者频率较高，无论是在总体组间分析中（p=0.03）还是在每组与对照组进行比较时（p=0.003）。与对照组相比，所有其他组中直径≥5 mm 的女性的频率相似（妊娠期高血压 p=0.69；妊娠期高血压 p=0.66）。

图3 产妇高血压疾病的平均视神经鞘直径

表2 各组视神经鞘直径（ONSD）

第一组：对照组；第二组：妊娠期高血压；第三组：慢性高血压；第4组：无严重特征的子痫前期；第五组：先兆子痫 严重的：具有严重特征的；第六组：合并子痫前期；第七组：子痫

* Kruskal-Wallis测试 **卡方检验

特征;对于具有严重特征的先兆子痫，p=0.15；对于叠加的先兆子痫，p=0.40）。发现 ONSD 与孕产妇未遂事故（平均直径 5.1 mm ± 0.58；p = 0.01）和孕产妇入住 ICU（平均直径 5.1 mm ± 0.56；p < 0.01）之间存在关联。这项研究中没有女性死亡。在 5 mm 的截止点（53 名参与者和28.9% 的样本），头痛 (p = 0.008)、入住ICU (p = 0.0001) 和胎龄 < 34 周时分娩的频率较高（p=0.01）。第一分钟 Apgar 评分 < 7 在 ONSD > 5 mm 的女性新生儿中也更常见；然而，在入住新生儿 ICU、新生儿险情或新生儿死亡方面没有差异（表 3）。

四、讨论

在本研究中，七组参与者（六组妊娠期高血压疾病组和对照组）之间的比较显示平均ONSD 没有显着差异（p = 0.056）。然而，当将每组与对照组进行单独比较时，发现子痫组的 ONSD 值显着更高（p = 0.003）。较大的直径与患者入住 ICU (p < 0.01) 和产妇险情 (p = 0.01) 相关。ONSD > 5 mm 的女性也更有可能出现头痛 (p = 0.008)、需要 ICU 护理 (p = 0.0001)、胎龄 < 34 周分娩 (p = 0.01) 以及新生儿第一分钟 Apgar分数 < 7 (p = 0.009)。

表3 视神经鞘直径（ONSD）与产妇和新生儿结局

与健康对照组相比，患有子痫的女性的 ONSD 有所增加，这证实了早期的研究。自从第一项研究显示出更大的对于先兆子痫女性的 ONSD，无论是否存在严重特征，已经进行了一些采用不同方法的研究。

其中之一研究重复了 2019 年原始研究的方法，并报告了类似的结果，而其他研究仅将具有严重特征的先兆子痫病例与对照组进行比较，并检测到严重先兆子痫组的直径更大。关于子痫的研究还表明，与没有高血压疾病的对照组相比，这组女性的 ONSD 更高，一项研究发现患有子痫的女性和具有严重特征的先兆子痫的女性之间没有差异。

另一方面，最近的一项研究将孕妇分为五组（对照组、无严重特征的子痫前期、具有严重特征和神经系统症状的子痫前期、具有严重特征但无神经系统症状的子痫前期和子痫），发现它们之间没有统计学上的显着差异。这是第一项使用最新 ACOG 标准（2020 年发表）治疗妊娠期高血压疾病的研究，该标准也适用于本研究，也是第一个报告相互矛盾的结果的研究。这些作者报告的一个有趣的发现是，对照组 ONSD > 5.8 mm 的发生率很高（42.1%），而在本研究中，在任何健康对照中均未发现任何变化。

文献中报道的结果之间差异的可能解释涉及用于对参与者进行分类的不同诊断标准、进行测试的时刻（硫酸镁治疗或分娩之前、期间或之后）以及测试技术（专业知识）专业人士的素质、获得的图像的质量、每只眼睛进行的测量次数、获得图像的轴的选择以及用于划分视神经鞘边缘的标记）。在本研究中，按照之前的建议，由两名经验丰富的重症监护医师进行了超过 80 次 ONSD 测量（包括颅内压正常和颅内压升高的患者）的检查，从而最大限度地减少了测量偏差的可能性。

在 2021 年发表的对63 篇有关视神经超声的文章的方法论叙述性综述中，使用了四种不同的超声标记位置来描绘视神经鞘，从而需要不同的灵敏度来检测个体之间的 ICP 变化。一些作者将检查中看到的高回声带归因于软脑膜，其他归因于蛛网膜下腔，其他归因于硬脑膜和软脑膜，认为蛛网膜下腔仅在ICP增加的情况下才会出现在这些带之间。一项观察性队列研究比较了使用硬脑膜内部或外部限制测量 ONSD 的两种形式，尽管发现的值存在显着差异，但诊断结果没有发现变化。

当分别考虑 5.3 毫米和6.8 毫米的截止点时，ICP 的精度 > 20 毫米汞柱。本研究以外部限值为参考；然而，许多出版物的方法部分未能说明所使用的测量参考。评估人群的种族对视神经超声检查方面可能产生的影响仍有争议。已经对来自不同国家的健康个体进行了评估，以确定每个人群的平均 ONSD [10, 30]，并且已经描述了同一国籍的不同结果。另一方面，在哥伦比亚进行的一项研究记录了其人群的平均值为 3.96 毫米（横轴）和 4 毫米（矢状轴），而另一项研究描述了同一环境中的平均值为 4.5 毫米。同样，诸如3.46毫米和5.1毫米已被建议作为中国人群的平均直径。其他研究也评估了年龄、性别和体重对所得结果的影响，但结果仍然相互矛盾。关于怀孕的干扰，澳大利亚进行的一项研究发现，健康女性怀孕期间和怀孕后获得的测量结果没有差异。2024 年 4 月使用描述符视神经和超声检查以及巴西对 PubMed、ScIELO 和Google Scholar 数据库进行的审查未能找到迄今为止在巴西人群（包括孕妇）中进行的任何具有类似目标的研究。

进行考试的时间也可能是因研究而异的相关因素。2012 年进行的一项试点研究发现，先兆子痫参与者在产后 72 小时内 ONSD 没有统计学上的显着变化，但在产后第三天和第七天之间数值逐渐下降。尽管如此，最近比较硫酸镁治疗期间 ONSD 的研究表明，在治疗的前 24 小时内药物对视神经超声检查结果的干扰与否存在不同的结果。因此，评估患者的理想时机以及这方面方法的差异在多大程度上会影响迄今为止获得的不同结果，这些问题尚未得到解答。

2024 年 4 月使用 PubMed、ScIELO 和Google Scholar 数据库和描述符先兆子痫和视神经进行的文献综述显示，只有一篇出版物调查了 ONSD与孕产妇和新生儿结局之间的关联。在有神经系统症状的患者以及医疗团队决定进行紧急剖腹产的病例中发现了更大的直径。

当分别考虑 5.3 毫米和6.8 毫米的截止点时，ICP 的精度 > 20 毫米汞柱。本研究以外部限值为参考。评估人群的种族对视神经超声检查方面可能产生的影响仍有争议。已经对来自不同国家的健康个体进行了评估，以确定每个人群的平均ONSD，并且已经描述了同一国籍的不同结果。另一方面，在哥伦比亚进行的一项研究记录了其人群的平均值为 3.96毫米（横轴）和 4 毫米（矢状轴），而另一项研究描述了同一环境中的平均值为 4.5 毫米。同样，诸如3.46毫米和5.1毫米已被建议作为中国人群的平均直径。其他研究也评估了年龄、性别和体重对所得结果的影响，但结果仍然相互矛盾。关于怀孕的干扰，澳大利亚进行的一项研究发现，健康女性怀孕期间和怀孕后获得的测量结果没有差异。2024 年 4月使用描述符视神经和超声检查以及巴西对 PubMed、ScIELO 和Google Scholar 数据库进行的审查未能找到迄今为止在巴西人群（包括孕妇）中进行的任何具有类似目标的研究。2012 年进行的一项试点研究发现，先兆子痫参与者在产后 72 小时内 ONSD 没有统计学上的显著变化，但在产后第三天和第七天之间数值逐渐下降。尽管如此，最近比较硫酸镁治疗期间 ONSD 的研究表明，在治疗的前 24 小时内药物对视神经超声检查结果的干扰与否存在不同的结果。因此，评估患者的理想时机以及这方面方法的差异在多大程度上会影响迄今为止获得的不同结果，这些问题尚未得到解答。

2024 年 4 月使用 PubMed、ScIELO 和Google Scholar 数据库和描述符先兆子痫和视神经进行的文献综述显示，只有一篇出版物调查了 ONSD与孕产妇和新生儿结局之间的关联。在有神经系统症状的患者以及医疗团队决定进行紧急剖腹产的病例中发现了更大的直径。未发现 ONSD 与 新生儿入住 ICU 或新生儿死亡。尽管目前的样本不足以评估孕产妇死亡的结果（即使在高血压疾病中也是罕见事件），但发现 ONSD 与其他结果（例如孕产妇入住 ICU 和孕产妇险情）之间存在关联。直径5 mm 还与头痛频率较高、胎龄 < 34 周分娩以及第一分钟 Apgar 评分 < 7 相关。结果表明，床旁超声检查有可能作为一种额外工具来分层患者的风险妊娠期高血压疾病。

五、结论

总体分析显示 ONSD 超声测量与妊娠高血压疾病之间没有关联；然而，子痫组和对照组的平均测量值之间存在统计学上的显着差异。较大的直径与产妇入住 ICU 和产妇险情相关。该队列中没有孕产妇死亡病例。ONSD 与入住新生儿 ICU、新生儿险死或新生儿死亡之间没有关联。直径 > 5mm与头痛、孕产妇入住 ICU、胎龄 < 34 周分娩以及第一分钟 Apgar 评分 < 7 相关。这些发现表明，床旁超声检查有可能作为一种额外工具，对高血压疾病患者进行风险分层。