慢性术后疼痛（Chronic Postsurgical Pain,CPSP）是外科手术后常见的长期并发症，严重影响患者的生活质量。在视频辅助胸腔镜手术（Video-Assisted Thoracoscopic Surgery, VATS）中，CPSP的发生率仍然高达25%至50%。急性疼痛管理不足以及术后炎症反应是诱发CPSP的重要因素。胸段硬膜外麻醉与镇痛（Thoracic Epidural Anesthesia and Analgesia,TEA）通过阻断疼痛信号的传入及缓解术后炎症，可能在CPSP的预防中发挥关键作用。然而，目前关于TEA在VATS术后CPSP管理中的作用尚缺乏充分的高质量循证研究。复旦大学附属中山医院缪长虹教授团队开展了一项设计严谨的单中心随机对照临床试验，旨在评估TEA在降低CPSP发生率及优化术后疼痛管理中的潜在价值。本研究为胸外科手术的疼痛管理提供循证支持，还为后续多中心研究奠定了基础， 近期该研究结果已发表于《Journal of Clinical Anesthesia》（2024年11月Online）。
研究背景
慢性术后疼痛（Chronic Postsurgical Pain, CPSP）是指手术后持续至少3个月且超出预期康复期的疼痛。CPSP发生率因手术类型和定义标准而差异显著，介于3%至85%之间。多种因素被认为与CPSP的发生密切相关，包括手术中神经损伤、手术时间延长、术前疼痛、年轻的患者、女性、遗传易感性、心理脆弱性及术后急性疼痛的严重程度。研究进一步表明，CPSP不仅显著降低患者的生活质量，延缓康复，还可能因长期使用阿片类药物而带来额外的不良后果。
随着微创技术的快速发展，胸外科手术的治疗方式逐渐向技术含量更高、创伤更小的方向转变。其中，视频辅助胸腔镜手术（Video-Assisted Thoracoscopic Surgery, VATS）和机器人辅助胸腔手术是微创手术的代表。这些技术在减轻术后疼痛、减少手术创伤及降低术后并发症方面具有显著优势。然而，即便如此，VATS术后仍有25%至50%的患者经历CPSP。因此，进一步完善和优化VATS术后的疼痛管理是改善患者预后的关键。
目前，胸段硬膜外麻醉与镇痛（Thoracic Epidural Anesthesia and Analgesia, TEA）与椎旁阻滞（Paravertebral Block,PVB）是VATS手术常用的区域镇痛方法。然而，两者的临床优劣尚存争议。美国心血管麻醉学会建议在开胸手术及VATS中使用TEA以进行围术期急性疼痛管理，而欧洲PROSPECT小组的最新指南则未将TEA列为VATS的一线推荐。值得注意的是，TEA的操作存在一定局限性，如低血压、尿潴留、置管困难等，且其侵入性相对更高。
CPSP可能在急性疼痛期后持续存在，也可能在术后无症状期后重新出现。作为一种区域镇痛技术，TEA通过阻断疼痛信号的传递，减轻手术应激和炎症反应，在术后疼痛管理中具有重要潜力。然而，针对TEA在降低VATS术后CPSP发生率方面的疗效，现有证据依然有限。本研究设计了一项前瞻性、单盲、随机对照试验，系统比较TEA与患者自控静脉镇痛（Patient-Controlled Intravenous Analgesia, PCIA）在CPSP管理中的临床效果，以期为术后疼痛管理策略的优化提供新的科学依据。
研究方法
研究设计
本研究于2022年9月28日通过复旦大学附属中山医院伦理委员会的批准（审批编号：B2022-483R），并于2022年10月12日在中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）完成注册（注册编号：ChiCTR2200064615）。所有受试者均签署书面知情同意书。本研究严格遵循《随机对照试验报告统一标准》（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）指南的要求进行设计与报告。
研究对象
纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级为I–III级；(3)接受视频辅助胸腔镜手术（Video-Assisted Thoracoscopic Surgery, VATS）肺部手术；(4)手术性质为择期非急诊手术。
排除标准：(1)既往接受过胸外科手术；(2)接受过双侧VATS或术中转换为开胸手术；(3)存在严重心、肝、肾及其他重要器官功能障碍；(4)接受过术前放疗或化疗；(5)存在硬膜外麻醉禁忌症；(6)术前已存在慢性疼痛。
随机化和盲法
本研究共纳入236例患者。由独立的研究员使用计算机产生随机数字，按照1:1随机分配到硬膜外阻滞(EPI)组或PCIA组，随机化编号被密封在不透明的信封，在试验之前一直保密。外科医生、护士和数据收集者并不知情，只有麻醉操作者知道分组情况。外部评估员进行了结果评估，以确保研究客观性和可靠性。
麻醉及术后镇痛管理
进入手术室后，对所有患者进行常规监测，包括有创血压、脉搏氧饱和度（SpO2）、心电图和双频指数（Bispectral Index, BIS）。EPI组患者采取侧卧位，在T7和T8间置入胸椎硬膜外导管。通过注射3mL2%利多卡因进行测试，并采用温感测试确认导管位置正确。
两组患者均使用18号静脉留置针建立静脉通路，术中以6–10mL/kg/h的速度输注乳酸林格液。麻醉诱导采用靶控输注（Target-Controlled Infusion, TCI）模式，丙泊酚以血浆目标浓度4.0μg/mL输注，同时使用瑞芬太尼（0.2μg/kg/min）、舒芬太尼（0.2μg/kg）和罗库溴铵（0.6 mg/kg）。通过纤维支气管镜确认双腔气管插管的肺隔离效果。
单肺通气参数：吸氧浓度70%–100%，潮气量5–7mL/kg，呼吸频率12–14次/分钟，呼气末正压5mmHg，气体流速2.0L/min，呼气末二氧化碳维持在35–55mmHg之间。麻醉维持采用七氟醚，浓度为0.7–1.0MAC，目标BIS值为40–60。在EPI组，硬膜外腔初始每5分钟注射5mL0.1875%罗哌卡因（共三次），随后每小时维持5ml0.1875%罗哌卡因注射剂量。此外，还通过硬膜外导管注射稀释的20μg舒芬太尼。
术中血流动力学的管理严格按照患者个体情况进行调整，通过静脉追加舒芬太尼或氢吗啡酮维持血压在基础值的±20%范围内，同时视情况使用升压药物。按需追加罗库溴铵。所有患者常规服用对乙酰氨基酚2g、酮咯酸30mg和拉莫司琼0.6mg，以预防术后疼痛和恶心呕吐。
术后镇痛策略因组别而异。PCIA组的镇痛方案为将舒芬太尼1μg/kg与拉莫司琼0.6mg稀释于250mL0.9%生理盐水中，镇痛泵设置为背景输注0mL/h，自控追加剂量为4mL，锁定间隔为6分钟。而EPI组采用患者自控硬膜外镇痛（Patient-Controlled Epidural Analgesia,PCEA），其镇痛药物为舒芬太尼0.6%和罗哌卡因0.12%稀释于250mL生理盐水中，背景输注速率为3mL/h，自控追加剂量为4mL，锁定时间为10分钟。
数据采集
所有长期随访结果均由独立研究团队负责评估。该团队未参与手术或麻醉过程，并对患者的分组信息完全保密，同时严格禁止与患者或医护人员讨论麻醉方式。
本研究的主要终点为术后3个月慢性术后疼痛（CPSP）的发生率，患者疼痛强度数据通过电话问卷调查收集，并采用数字评分量表（Numeric Rating Scale, NRS）进行量化：0表示无痛，1–3为轻度疼痛，4–6为中度疼痛，7–10为重度疼痛。此外，采用Douleur Neuropathique 4（DN4）评分诊断神经性疼痛（DN4≥4），并通过Zung抑郁自评量表（SDS）评估患者的抑郁状况（指数得分≥53）。
次要研究终点包括术后6个月CPSP的发生率、术后24小时和48小时的急性疼痛评分、血流动力学参数、疼痛部位及其特征、额外止痛药的用量、引流管放置时间，以及呕吐、恶心和瘙痒等不良反应。
统计学分析
样本量
根据既往研究，在全身麻醉下行胸腔镜肺叶切除术的患者中CPSP的发生率约为35%，全身麻醉复合硬膜外麻醉后的发生率估计为20%。取α=0.05(单侧)，β=0.2，利用PASS(15.0)软件计算出试验组和对照组的样本量均为107。假定10%的样本脱落率，每组的样本量为118例。
统计方法
采用R3.6软件进行统计学分析。采用K-S检验对计量资料的正态分布进行检验。符合正态分布的数据用平均值(SD)，并使用非配对双尾t检验进行比较。非正态分布的数据以中位数表示，采用Mann-Whitney U检验进行分析。计数资料以数字(%)表示，并使用卡方检验或Fisher精确切概率验检验。
采用单因素logistic回归分析探讨VATS术后CPSP的预测因素，并根据其统计学意义或可能的临床重要性选择候选协变量。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价多变量模型的校准度。绝对标准化差异(SD)≥0.196(即1.96×√(n1+n2))/(n1×n2)的基线数据被认为组间不平衡。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
研究人群
最终纳入了231名患者进行分析，其中PCIA组114人，EPI组117人（Figure 1）。
基线数据
两组患者的基线特征基本均衡，但EPI组中肿瘤节点转移（TNM）分期为0、1和4期的患者比例略有降低（Table 1）。
Table2提供了两组围手术期特征的比较。两组的手术时间和麻醉时间无显著差异(P=0.063和P=0.152)；两组拔管时间(P=0.202)相似；两组引流管拔除时间均为3d，(3[2-4 ]vs.3[2-4]；P=0.078)无明显差异；PCIA组术后住院时间为3d，EPI组术后住院时间为4d，差异无统计学意义(3[3-5]vs.4[3-5]；P=0.054)；两组患者的液体输注量（晶体液和胶体液）无显著差异（P=0.323和P=0.690）。然而，与PCIA组相比，EPI组患者术中所需的麻黄碱和去氧肾上腺素剂量显著增高（分别为2.11±2.08vs.3.55±5.33，P=0.007；0.18±0.15vs.0.23±0.21，P=0.038）。平均动脉压方面，PCIA组显著高于EPI组（P<0.001）。此外，EPI组患者术中使用的阿片类药物剂量较少（P<0.001），术后前三天静脉注射阿片类药物剂量也显著低于PCIA组（P<0.001）（表2）。
主要和次要结果
本研究中，两组患者在术后3个月和6个月均未出现中度或重度疼痛。我们发现，在术后24小时内，无论是静息状态还是咳嗽时，EPI组患者的疼痛强度（NRS评分）均低于PCIA组。然而，在后续各个时间点，两组间的疼痛强度未表现出显著差异（见Fig.2）。在术后第3个月和第6个月的随访中，EPI组的慢性术后疼痛（CPSP）发生率相对较低（见Table 3）。
术后3个月时，PCIA组有66名患者（56.4%）发生慢性术后疼痛（CPSP），而EPI组为33名患者（28.9%）。未调整比值比（OR）为0.31（95%置信区间[CI]：0.18–0.54；P<0.0001），调整混杂因素后，比值比降为0.28（95%CI：0.16–0.50；P<0.001）。术后6个月，PCIA组CPSP的患者数为50人（42.7%），EPI组为17人（14.9%），比值比为0.23（95%CI：0.12–0.44；P<0.0001），调整后的比值比为0.22（95%CI：0.11–0.43；P<0.001）。总体上，CPSP的整体发生率在EPI组为34人（29.8%），PCIA组为55人（47.0%）。未调整比值比为0.48（95%CI：0.28–0.82；P=0.0073），调整后的比值比为0.43（95%CI：0.24–0.78；P=0.006）（Table3）。
亚组分析
亚组分析结果显示，在以下患者群体中，EPI对慢性术后疼痛（CPSP）的预防效果更为显著：65岁及以下、女性、ASA分级为I级、无吸烟史、无饮酒史，以及接受双切口视频辅助胸腔镜手术（VATS）的患者。这一趋势在术后3个月和6个月的时间点均保持一致(Fig3)。
本研究采用单中心、单盲、随机对照试验，旨在评估TEA在VATS后CPSP管理中的效果。研究结果表明，与全身麻醉联合患者PCIA相比，TEA显著降低了术后3个月和6个月CPSP的发生率，并改善了急性疼痛管理，尤其在女性、无吸烟史及年龄较小患者中表现出更显著的效果。本研究设计严谨，采用随机化与单盲法以降低潜在偏倚风险，并通过标准化的干预方案提升了结果的可靠性。同时，亚组分析及多变量调整进一步强化了研究结果的科学性及临床参考价值。尽管如此，该研究仍存在一定局限性。首先，单中心设计可能限制结果的外部效度，研究结论难以直接推广至其他医疗环境。其次，术前未评估患者的心理状态，而心理因素对CPSP的发展具有重要影响。此外，本研究随访时间仅至术后6个月，未能全面评估TEA对CPSP的长期疗效及其对患者生活质量的影响。最后，研究未将TEA与其他区域镇痛技术（如椎旁阻滞或竖脊肌平面阻滞）进行直接比较，限制了其适用性在不同临床场景中的全面性。尽管存在上述限制，本研究为TEA在VATS术后CPSP管理中的应用提供了高质量的循证支持。未来研究可通过多中心设计、扩大样本量及延长随访时间，进一步验证TEA的长期疗效，并比较不同区域镇痛技术的效果，以优化术后疼痛管理策略。本研究结果对改善术后患者疼痛管理及提升生活质量具有重要意义，并为临床实践提供了宝贵的参考依据。
（仅供医学专业人士参考）
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