文章标题：Investigation of the acute pathogenesis of spondyloarthritis/HLA-B27-associated anterior uveitis based on genome-wide association analysis and single-cell transcriptomics
中文标题：基于全基因组关联分析和单细胞转录组学的脊柱关节炎/HLA-B27 相关前葡萄膜炎急性发病机制研究
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：2024年3月
影响因子：6.1/Q1
脊柱关节炎 （SpA）/HLA-B27 相关急性前葡萄膜炎 （AAU） 患者会经历反复发作的急性发作，这会带来重大的视觉和财务挑战。尽管 SpA 与 HLA-B27 相关 AAU 之间已经建立了联系，但所涉及的确切机制仍不清楚，需要进一步了解才能有效预防和治疗。
研究方法
我们通过孟德尔随机化（MR）整合了来自先前研究的公开可用的蛋白质数量性状位点数据，以及来自公共数据库的全基因组关联研究数据。使用双样本 MR 评估血浆蛋白和前葡萄膜炎之间的因果关系。此外，使用单细胞转录组分析利用了来自基因表达综合 （GEO） 数据库的前葡萄膜炎数据集。随后进行了降维、聚类、转录因子分析、伪时间分析和细胞通讯分析，以探索所涉及的潜在机制。
结果分析
1. 血浆风险蛋白筛查
我们使用 AS GWAS 数据，并通过 MR 分析确定了 11 个与 AS 因果相关的蛋白质，与 AS 和虹膜睫状体炎有因果关系的两种蛋白是 AIF1 和 VARS，而 AIF1 仅与急性和亚急性虹膜睫状体炎有因果关系，AS 对 VARS、AIF1 和 C4A/C4B 具有反向因果关系。
2.血浆蛋白质组中靶蛋白的验证
使用 Ferkingstad 的 pQTL 数据，通过MR 分析证实了血浆 AIF1 和 VARS 水平与发生 AS 的风险之间存在负相关，以及 AIF1 水平与患虹膜睫状体炎风险之间的负相关。
3. 已识别蛋白质的药物靶点潜力探索
与 AS 和虹膜睫状体炎相关的药物和药物靶点对 DrugBank 数据库检索，共发现 32 种用于 AS 的药物和 9 种用于虹膜睫状体炎的药物。PPI 网络的分析中发现肿瘤坏死因子 （TNF） 与筛选的蛋白质和靶蛋白都表现出密切的关联，表明其作为枢纽蛋白的潜在作用。
4. 确定参与 HLA-B27 阳性脊柱关节炎并发前葡萄膜炎急性发病机制的关键细胞类型
根据聚类结果，这些样品中保留的细胞类型大致分为三大类：聚类 1 包括单核细胞、巨噬细胞和髓系树突状细胞。VARS 在所有细胞类型中均表现出低表达，HLA-B27 阳性组每个 Cluster 1 细胞中 AIF1 的表达显著低于 HLA-B27 阴性组。
5. 高表达 AIF 的细胞类型的分化轨迹探索
HLA-B27 阳性组的单核细胞和 cDC 中的 AIF1 表达低于 HLA-B27 阴性组，初始 10 个 DC 标记基因的富集中 cDC 和 moDC 亚型中 MHC-II 相关通路显著富集，以及低 AIF1 DC 群体中迁移相关通路显著富集。
6.细胞间相互作用的推断
利用 CellChat 来推断出与 HLA-B27 阴性组中的对应物相比，HLA-B27 阳性组簇 1 中的 cDC 和低 AIF1 DC 与其他细胞表现出更强大和频繁的通讯。cDC 的外向相互作用强度相对较强，相反，moDC 和低 AIF1 DC 表现出传入交互强度的降低，而传出的交互强度没有显着变化。
文章小结
孟德尔随机化分析显示、共定位分析、伪时间分析和基于细胞通讯分析显示AIF1 对 SpA/HLA-B27 相关 AAU 的发病机制至关重要。髓样细胞分化为 DC 和 AIF1 水平降低也是这一过程中的关键。（对文章思路感兴趣的老师欢迎关注lulu，一起交流学习）
