文章标题：Genetic associations in ankylosing spondylitis: circulating proteins as drug targets and biomarkers
中文标题：强直性脊柱炎的遗传关联：循环蛋白作为药物靶点和生物标志物
发表期刊：Frontiers in Immunology
发表时间：2024年5月
影响因子：5.7/Q1
强直性脊柱炎 （AS） 是一种具有重要遗传成分的复杂疾病。本研究探索了循环蛋白作为预防 AS 的潜在遗传药物靶点或生物标志物，满足了对创新和安全治疗的需求。
研究方法
我们通过分析大量的数据，，利用双样本孟德尔随机化 （MR） 方法，评估已鉴定的蛋白质与 AS 风险之间的因果关系。共定位分析、功能富集和蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建进一步支持了这些发现。利用表型组范围 MR （phenMR） 分析对靶向这些蛋白质的药物进行更广泛的验证和再利用。药物-基因相互作用数据库 （DGIdb） 用于证实药物与潜在治疗靶点的关联。此外，应用分子对接 （MD） 技术来评估靶蛋白与从 DGIdb 中鉴定的四种潜在 AS 药物之间的相互作用。
结果分析
1. 鉴定与 AS 相关的血浆蛋白
我们通过整合来自 pQTL 的遗传数据来匹配每个蛋白质的单个顺式 SNP，并确定了 1,654 个符合与 AS 因果关系标准的独特循环血浆蛋白。其中，868 个蛋白与 AS 呈正因果关系，而 786 个蛋白与 AS 呈负因果关系。这表明特定的遗传变异可能通过影响这些血浆蛋白的表达或功能与 AS 的风险相关，从而影响 AS 的发生。
2. 探索 AS 上的致病血浆蛋白
影响 AS 的最重要因素是蛋白 IL23R （OR：2.49）、ATF6B （OR：2.21） 和 C4A （OR：1.38）。
3. 药物靶点基因网络的富集和构建
KEGG 富集分析显示，Th17 细胞分化信号通路在靶蛋白中显著富集，蛋白质之间相互作用的图谱，具有 38 个连接点和 82 条连接线，这表明一个基于统计测量的高度显著网络。
4.共定位分析
MAPK14、AIF1、ATF6B 和 MICA四种蛋白质可以作为一线药物靶点， MAPK14 和 AS 之间可能存在共同的因果遗传变异 （PPH4 = 0.977），而 ATF6B 可能构成 AS 的危险因素 （PPH4 = 0.887）。
5.四种化合物与靶蛋白 （MAPK14） 的分子对接分析
在我们的分析中，我们评估了吡非尼酮、达沙替尼、阿霉素和索拉非尼与 MAPK14 激酶结构域的对接曲线。结果显示结合能分别为 -9.7 kcal/mol、-9.0 kcal/mol、-8.5 kcal/mol 和 -12 kcal/mol。所有值均显著超过-7.2 kcal/mol阈值，表明具有较强的结合亲和力。
6.强直性脊柱炎发病机制的分子和细胞机制总结
吡非尼酮、达沙替尼、阿霉素和索拉非尼四种化合物具有有效抑制 MAPK14 活性的巨大潜力，这可能在调节 AS 中该激酶调节的通路在治疗上有益。
文章小结
我们大规模 MR 分析确定了循环蛋白与 AS 之间的遗传关联，揭示了 AS 发病机制中的新途径。这项研究强调了 MR 在识别 AS 的潜在药物靶点或生物标志物方面的效用，涉及 AS 发病机制中参与 Th17 分化的蛋白质。这些蛋白质可以作为早期筛选工具或治疗靶点。
