文章标题：Single-cell and genome-wide Mendelian randomization identifies causative genes for gout
中文标题：单细胞和全基因组孟德尔随机化确定痛风的致病基因
发表期刊：Arthritis Res Ther
发表时间：2024年6月
影响因子：4.4/Q1
研究方法
结果分析
1. 痛风结局的全基因组顺式 eQTL 和 SMR 分析
研究人员对血液中的 15324 个 SNP 进行 SMR 分析以代表血液中相关基因表达和痛风结果，进行了 FDR 校正和 HEIDI 测试，在不同遗传位点发现了 17 个痛风关系特征。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析发现 TRIM46、THBS3、MTX1 和 KRTCAP2 四个基因相互连接。THBS3 基因与尿酸代谢和痛风相关，研究发现 THBS3 表达标准差的降低与 18%的风险降低相关。
2.贝叶斯共定位分析
SMR 分析确定 17 个基因为痛风致病基因。贝叶斯共定位分析显示，THBS3、GBAP1、MTX1、THBS3 - AS1、FUT8、UNC13D、LYPD2 和 GNGT2 这几个基因假设 4 的后验概率大于 0.80，表明它们很可能与痛风有关且由共享变异引起；而 TM7SF2、CDC42EP2 和 TIGD3 这几个基因假设 3 的后验概率超过 0.80，表明它们与痛风有关但可能受不同变异控制。
3. 全基因组顺式-mQTL SMR 分析和基因终结
为阐明痛风发病机制，进行了血液 mQTL 和痛风的 SMR 分析、FDR 校正及 HEIDI 测试，确定了 22 个与痛风相关的甲基化位点，其中 SLC2A9 和 SIPA1 上多个甲基化位点可影响痛风疾病。如 cg25361844 的 DNAm 升高、cg17480646 的 DNAm 降低会增加疾病风险。一项针对欧洲和波利尼西亚人群的研究发现 ABCG2 中的普遍变异与高尿酸血症和痛风正相关。此外，通过遗传学中的共享变异将基因甲基映射到表达，对甲基和相关基因的翻译之间的因果关系进行了 SMR 研究。
4. 痛风病血液 eQTL 和 mQTL 与 SMR 的分析
根据三步 SMR 研究过滤关键疾病相关信号后发现，TRIM46 与痛风呈正相关。在 cg15699386 位点上调 DNAm 会导致 TRIM46 表达增加，从而增加痛风发展风险；而TRIM46基因上另外两个基因座（cg05778494、cg00577578）的高DNAm表达与该基因表达呈负相关。
5. 单细胞测序分析
已确定八个等位基因会增加患痛风的风险，这些基因主要在免疫系统的单核细胞/巨噬细胞、浆细胞、肥大细胞和髓样树突状细胞中表达。基因 MAP3K11、KRTCAP2 和 PCNX3 分别影响巨噬细胞、浆细胞和髓样树突状细胞的功能从而增加痛风风险。还发现肥大细胞 TM7SF2 表达与痛风风险之间存在显著相关性。
文章小结
根据我们的研究结果，痛风与特定基因和蛋白质的表达和功能有关。这些基因和蛋白质有可能作为痛风的新型诊断和治疗靶点发挥作用。这些发现为痛风的病理机制提供了新的思路，并为未来对痛风的研究扫清了道路。（如果你正寻求思路复现、实验设计或定制化的数据分析服务，那么请不要错过我们哟~）
