【麻海新知】胸段硬膜外镇痛与胰腺手术后生存率的提高无关：随机对照 PAKMAN 试验的长期随访

健康科学 2024-07-12 06:01 上海

背景

围术期胸膜硬膜外镇痛（EDA）和患者自控静脉镇痛（PCIA）是胰腺手术后常见的镇痛方式。目前的指南推荐使用 EDA 而不是 PCIA，有证据表明 EDA 可以提高术后的长期生存率，尤其是癌症患者。本研究旨在确定在胰腺手术中，与 PCIA 相比，围手术期 EDA 是否与患者预后的改善相关。

来自德国海德堡大学的Rosa Klotz等人进行一项前瞻性多中心随机队列研究以探讨在行胰腺手术后,采用硬膜外镇痛(EDA)与静脉患者自控镇痛(PCIA)两种方式在长期生存率、生活质量及疼痛方面的差异。该研究采用纳入前瞻性随机对照试验的PAKMAN研究中接受胰十二指肠切除术的患者220例,两组对照分别为EDA组(n=109)和PCIA组(n=111)。结果发表在2024年2月的Anesth Analg杂志。

方法

试验设计

本研究分析了PAKMAN 试验的长期随访数据。PAKMAN 试验是一项适应性、实用性、国际性、多中心、优效随机对照试验，比较了两个平行研究组 PD 术后胃肠道并发症的发生率。在 EDA 组中，在全身麻醉诱导前置入胸段硬膜外导管。应用的干预措施根据试验地点的当地惯例进行，包括药物类型和剂量以及可能使用的额外止痛药物。在确认硬膜外导管置入正确后，使用盐酸罗哌卡因并辅以舒芬太尼向硬膜外腔持续注射局麻药或阿片类药物，持续2至4天。在 PCIA 组中，术后镇痛是通过使用患者自控镇痛装置静脉注射阿片类药物来实现的。

纳入和排除标准

PAKMAN 初始试验的纳入和排除标准见已公布的试验方案。除非已知患有慢性胰腺炎、慢性疼痛综合征、重度慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病全球倡议分期≥III）、美国麻醉医师协会（ASA）IV 级或以上或有使用 EDA 或 PCIA 的禁忌症，否则计划接受选择性 PD 的成年患者均被纳入。对于长期随访数据，在参与PAKMAN试验3至5年后，通过电话和书面方式与患者取得联系。已知存活但无法取得联系或不愿参与的患者被视为失去随访。本研究纳入和排除标准与 PAKMAN 试验的标准相同。要求接受再次手术或在手术后有相关诊断结果的患者提供相应的医疗记录和填写的调查问卷（EORTC QLQ-C30 和 -PAN26, BPI）。

研究终点

这项长期随访研究的主要终点是总生存期（Overall survival,OS）和无复发生存期（ Recurrence free survival, RFS），OS的定义是从手术日到任何原因死亡或最后一次随访时剔除的时间，RFS的定义是从手术日到复发或死亡或最后一次随访时剔除的时间，包括复发类型。生存质量（Quality of life，QoL）采用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）的有效QoL问卷。

统计分析

根据整个研究人群对长期结果参数进行描述性分析。连续变量使用非缺失值的数量、平均值和标准差（SD）进行描述，以平均值 ± SD 表示。对于 EDA 组和 PCIA 组之间的比较，对连续变量（Student t 检验或 Mann-Whitney U 检验）和分类变量（χ2 检验）进行了适当的描述性 p 值检验。由于长期随访不是强制性的，因此并非所有参与原始 PAKMAN 试验的患者都能被纳入长期随访，这有违随机化原则，并可能因治疗组不匹配（如治疗组间样本量不均等或基线参数分布不同）而导致选择偏倚。因此，我们提供了基线参数的描述性指标，以比较原始 PAKMAN 试验人群和长期随访人群中的治疗组。此外，还建立了仅将治疗组作为独立变量的单变量 Cox 比例危险模型。为确定RFS和OS的独立预后因素，建立了多变量Cox比例危险模型，将干预类型（EDA/PCIA）、手术年龄、Charlson健康指数（CCI）、肿瘤品质（恶性/良性）和原始PAKMAN试验主要终点之一的确立作为独立变量。主要终点被定义为术后第30天之前出现的胃肠道并发症（胃排空延迟、胰瘘、胆漏、胃肠道出血和/或术后回肠梗阻）。此外，还针对恶性病例亚群建立了多变量Cox比例危险模型，其中包括其他自变量：肿瘤大小（≤4厘米 vs >4厘米，分别为T1/2 vs T3/4）、阳性区域淋巴结数量（0/1-3/≥4，分别为N0 vs N1 vs N2）、远处转移（是/否）、G（1/2级 vs 3/4级）和残留肿瘤（否/是）。

计算并绘制每个协变量的舍恩菲尔德残差，表明每个 cox 比例风险模型都满足比例风险假设。由于本次随访分析纯属描述性分析，因此未对多重检验进行调整，因此所有得出的 P 值都必须以描述性方式进行解释。P < 0.05 的值被认为具有统计显着性。使用统计软件R（版本4.2.2，R Core Team）进行分析。

结果

招募

2015年6月至2017年10月,371名接受胰十二指肠切除术的患者被随机分入EDA组(n=186)和PCIA组(n=185)。2020年10月至2021年4月,进行长期随访,收集109名EDA组和111名PCIA组患者的总生存期和无复发生存期数据。其中有85名患者(40名EDA组,45名PCIA组)完成了生活质量和疼痛评估问卷。

患者特征（生存队列）

- 共220名患者参与,EDA组109例,PCIA组111例。两组在基线和临床特征、手术情况以及肿瘤病理学特征上均衡。

总生存期和无复发生存期

总体和无复发生存分析未发现两组间差异。恶性病例子组分析及仅胰腺癌患者分析也得出相同结论。

长期生活质量和慢性疼痛

长期随访QoL和疼痛严重程度评估结果两组间无统计学差异。

然而，EDA组患者需要二次手术的比例显著高于PCIA组(33.65% vs 20.56%, P=0.032)。

结论

与PCIA相比，围手术期使用EDA并未改善胰腺手术患者的远期生存或QoL。相反,EDA可能与更高的二次手术率相关。年龄、合并症指数以及肿瘤特征(如大小、淋巴结转移、分级)是影响预后的独立危险因素。

述评

以往旨在阐明 EDA 在手术患者中作用的荟萃分析认为使用 EDA 有利于术后生存。然而，这些大型系统综述仅关注术后短期疗效，随访时间分别为 62 天（平均值）和 8 天（中位数）。相比之下，此项研究关注长期疗效，随访时间显著延长至 4.07 年。

关于 EDA 是否对胰腺癌患者的长期生存有任何有利影响，目前证据不一。以前有关这方面的证据主要基于单中心回顾性研究，研究结果不一致。在其中 2 项研究中，EDA 的使用与延长患者生存率相关。相反，另一项研究发现 EDA 与患者生存率之间没有关联。现在此项研究提供来自多中心研究的队列证据对这个问题做出了重要贡献。

本项研究并没有发现EDA相较PCIA在RFS或OS方面具有统计学差异，这一观察结果既出现在主队列中，也出现在恶性占位和仅胰腺癌患者的亚组分析中。两组患者特征相似，因此减少了可能的选择偏倚。

这也是第一项评估 PCIA 和 EDA 对胰腺手术后生活质量和功能参数的长期影响的研究。之前一项针对围手术期短期的调查发现，与接受大型胸腹部手术的患者的 PCIA 相比，EDA 与改善生活质量相关。关于慢性疼痛，一项病例对照研究表明，EDA 可以降低患者的生活质量。与单独全身麻醉相比，慢性术后疼痛更明显。而根据本次研究结果，EDA 和 PCIA 对生活质量和疼痛严重程度具有相似的长期影响。

尽管此项研究，对胰腺术后EDA和PCIA的长期预后进行了详实的分析。但此项研究除了作者分析的不足之外，对于其研究本身仍存在一些局限性，首先对于远期随访，本研究是在前期前瞻性随机对照研究完成后3-5年后才设计展开的，虽然作者声称这是一项前瞻性研究，但是并不是非常严格的前瞻性随访。因此研究并不能提供计划质量评估的曲线，无法获知术后三年内的变化差异情况。另外，作为胰腺手术术后生存及复发为主要终点的研究，因原试验设计的原因，未能提供两组阿片药物、吸入药物及镇静药物剂量的而分析EDA和PCIA的作用，影响结论的可信度。

虽然研究存在一些不足，但是此项研究确实提供了较为详实的EDA和PCIA胰腺术后随访数据。从目前数据来看，EDA虽然是目前胰腺外科麻醉专家共识的推荐，此项研究并没有相关的循征数据支持此结论。鉴于研究仍存在一些限制性，未来仍需要大样本高质量的研究提供胰腺手术麻醉镇痛的选择循征依据。

编译：孙禹

述评：许涛

原始文献：

Rosa Klotz 1 2, Azaz Ahmed 3 4, Anja Tremmel 5, Christopher Büsch 6, Solveig Tenckhoff 2, Colette Doerr-Harim 7, Johan F Lock 8, Elmar-Marc Brede 9, Jörg Köninger 10, Jan-Henrik Schiff 11 12, Uwe A Wittel 13, Alexander Hötzel 14, Tobias Keck 15, Carla Nau 16, Anca-Laura Amati 17, Christian Koch 18, Markus K Diener 13, Markus A Weigand 5, Markus W Büchler 1, Phillip Knebel 1, Jan Larmann 5. Thoracic Epidural Analgesia Is Not Associated With Improved Survival After Pancreatic Surgery: Long-Term Follow-Up of the Randomized Controlled PAKMAN Trial. Anesth Analg. 2024 Feb 9. doi: 10.1213/ANE.0000000000006812.