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本文引用格式：中国北方新生儿协作网多中心协作组. 出生胎龄<32周极早产儿早发型脓毒症与住院期间不良结局关系的多中心队列研究[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(11): 899-907. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20240417-00293.
目的 探讨出生胎龄<32周极早产儿早发型脓毒症（early-onset sepsis，EOS）的临床特征及其与住院期间不良结局的关系。
方法 本研究为多中心队列研究，数据来源于中国北方新生儿协作网，纳入并分析2018年1月1日至2022年12月31日43家协作单位新生儿重症监护病房收治的出生胎龄<32周极早产儿的一般资料、围产期情况、临床特征及住院期间不良结局。根据是否发生EOS，分为EOS组和非EOS组。主要结局指标包括死亡和/或Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血，次要结局指标包括中重度支气管肺发育不良、≥Ⅱ期新生儿坏死性小肠结肠炎、≥3期早产儿视网膜病变、5 min Apgar 评分≤7分及产房内气管插管。采用χ²检验、Mann-WhitneyU检验及多因素logistic回归模型，分析EOS与极早产儿住院期间不良结局的关系。
结果 （1）研究期间共纳入符合条件的极早产儿7 154例，EOS发生率为14.1%（1 008/7 154），其中出生体重<1 000 g超低出生体重儿和出生胎龄<28周超早产儿EOS的发生率分别为26.0%（293/1 126）和30.2%（325/1 076）。（2）单因素分析显示，与非EOS组相比，EOS组死亡［17.9%（180/1 008）与5.2%（322/6 146），χ2=211.31］、Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血［16.4%（165/1 008）与4.5%（276/6 146），χ2=221.23］、死亡或Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血［23.6%（238/1 008）与7.7%（476/6 146），χ2=242.64］、5 min Apgar评分≤7分［33.7%（340/1 008）与20.7%（1 273/6 146），χ2=84.03］、产房内气管插管［39.4%（397/1 008）与21.3%（1 307/6 146），χ2=156.68］、中重度支气管肺发育不良［13.0%（131/1 008）与7.5%（464/6 146），χ2=33.69］、≥Ⅱ期新生儿坏死性小肠结肠炎［4.3%（43/1 008）与2.9%（178/6 146），χ2=5.43］、≥3期早产儿视网膜病变［5.8%（58/1 008）与3.1%（191/6 146），χ2=18.05］的发生率均较高（P值均<0.05）。（3）多因素logistic回归分析显示，EOS是极早产儿死亡（aOR=2.262，95%CI：1.810～2.827，P<0.001）、Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血（aOR=2.623，95%CI：2.089～3.293，P<0.001）以及死亡或Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血（aOR=2.251，95%CI：1.852～2.737，P<0.001）的独立危险因素。（4）极早产儿生后3 d内血培养送检率为63.9%（4 572/7 154），阳性率2.9%（133/4 572）。EOS患儿最常见的致病菌为大肠埃希菌（35/133，26.3%），其次为凝固酶阴性葡萄球菌（17/133，12.8%）及肺炎克雷伯杆菌（13/133，9.8%）。
结论 极早产儿EOS的发生率较高，增加死亡及Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血的发生风险；EOS常见的致病菌依次为大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肺炎克雷伯杆菌。
【关键词】 新生；极早产儿；早发型脓毒症；预后；队列研究
基金项目： 山东省自然科学基金（ZR2023MH175）；山东省医学会临床科研资金-齐鲁专项（YXH2022DZX02001）
宫内感染是导致新生儿早发型脓毒症（early- onset sepsis，EOS）的关键因素，尤其是出生胎龄<32周的极早产儿，由于发育尚未成熟，宫内及生后发生感染的风险明显增加［1-2］。本课题组前期建立临床科研数据库——中国北方新生儿协作网（Sino-northern Neonatal Network，SNN）和早产儿队列，并基于2018年至2019年的真实世界数据进行分析，发现EOS是导致超早产儿死亡的独立危险因素［3］。但关于极早产儿EOS的发生现状及预后尚缺乏多中心大样本临床研究报道。故本研究基于SNN队列，分析并探讨极早产儿EOS的发生率、致病菌分布及其与住院期间不良结局的关系，为EOS的早期识别及有效防治提供临床证据。
一、研究对象
本研究为多中心队列研究。数据来源于SNN在线数据平台（http：//www.snn-med.com），前瞻性收集2018年1月1日至2022年12月31日，中国北方地区43家协作单位新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的出生胎龄<32周极早产儿的临床资料。研究方案已获得山东第一医科大学附属省立医院伦理委员会审核［省医伦批第（LCYJ：NO.2019-132）］，新生儿家属均签署知情同意书。
纳入标准：（1）出生胎龄<32周；（2）43家协作单位产科出生或生后24 h内由外院转入。排除标准：（1）存在严重的先天性重要器官发育畸形或染色体异常；（2）社会经济等非医疗因素放弃治疗；（3）转院等导致资料信息不完整。
根据以上纳入及排除标准，本研究最终共纳入7 154例极早产儿，根据是否发生EOS分为EOS组（1 008例）与非EOS组（6 146例），EOS组生后3 d内送检血培养732例，未送检血培养276例。本研究极早产儿纳入流程见图1。
二、研究方法
（一）数据收集与质量控制（简称质控）
基于SNN在线数据平台，前瞻性收集2018年1月1日至2022年12月31日收治的极早产儿的临床资料，包括围产期情况、早产儿人口学特征和主要结局指标。编制“数据库填写说明”，对每个临床变量进行统一定义。各协作单位指定一名新生儿科专科主治医师作为数据库管理专员，经过培训后根据“数据库填写说明”进行数据录入。另外，各协作单位设立一级质控员，由具有3年及以上临床科研经验的人员担任，对录入的每份病例资料进行数据审核及锁定。协作组设立二级质控员，定期核查各协作单位上传的数据，每月以在线会议形式进行汇总及反馈。针对各协作单位存在的数据质量问题，以电话、微信沟通或现场督导的方式进行反馈及修正［4-5］。
（二）相关定义及诊断标准
1. EOS：指生后72 h内发生的全身感染性疾病［6-7］，诊断依据为以下（1）（2）（3）中至少具备2项且（3）为必备：（1）有宫内感染的高危因素（以下6项符合≥1项）：①孕母B族链球菌检测阳性；②宫颈机能不全；③早产产程发动；④胎膜早破≥18 h；⑤临床绒毛膜羊膜炎（孕母发热>38.5 ℃和/或胎儿心动过速）；⑥不明原因的急性胎儿窘迫。（2）生后感染的临床表现（以下6项符合≥1项）：①呼吸窘迫或呼吸暂停；②心动过速或心动过缓；③体循环低血压或低灌注；④低体温（<36 ℃）或者发热（>38.5 ℃）；⑤惊厥、肌张力低、易激惹或嗜睡；⑥呕吐、喂养不耐受或肠梗阻。（3）非特异性感染指标异常：白细胞计数减少（<5.0×109/L）或增多（日龄≤3 d者>30.0×109/L，日龄>3 d者>20.0×109/L），且C-反应蛋白>10 mg/L。当血培养检出条件致病菌时，若不符合EOS诊断标准则判定为污染菌。
2.脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）：参照Papile标准进行分度［8］，Ⅰ度指单纯室管膜下生发基质出血或伴极少量脑室内出血，Ⅱ度指出血进入脑室内，Ⅲ度指脑室内出血伴脑室扩大，Ⅳ度指脑室内出血伴脑室周围出血性梗死。
3.中-重度支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）：任何氧依赖（吸入氧浓度>21%）超过28 d的早产儿，至纠正胎龄36周或生后56 d或出院时再评估：（1）轻度：未用氧；（2）中度：吸入氧浓度<30%；（3）重度：吸入氧浓度≥30%或需正压呼吸支持［9］。
4.新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）［10］632-639、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）［10］1025-1029的诊断及分级均参照第5版《实用新生儿学》。
5.喂养不耐受：胃残余量超过前一次喂养量的50%，伴有呕吐和/或腹胀；或喂养计划失败，包括减少、延迟或中断肠内喂养［11］。
6.严重不良结局：定义为死亡、Ⅲ～Ⅳ度IVH、中重度BPD、≥Ⅱ期NEC、≥3期ROP［2］。
（三）分析变量及结局指标
分别比较EOS组与非EOS组的围产期情况、NICU治疗情况及结局指标。围产期情况包括孕母年龄、辅助生殖技术受孕、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、产前使用糖皮质激素、产前使用硫酸镁、产前使用抗生素、绒毛膜羊膜炎、未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）≥18 h、分娩方式，以及早产儿出生胎龄、出生体重、性别、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、多胎（双胎及双胎以上）；NICU治疗情况包括入院低体温、呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、生后即开始有创呼吸支持、生后即开始有创呼吸支持的持续时间、开奶日龄、喂养不耐受持续时间、达全肠内喂养时间、生后1周内血管活性药物使用；主要结局指标包括死亡和/或Ⅲ～Ⅳ度IVH，次要结局指标包括中重度BPD、≥Ⅱ期NEC、≥3期ROP、5 min Apgar 评分≤7分及产房内气管插管。
三、统计学分析
采用SPSS 24.0软件进行统计分析。非正态分布计量资料以M（P25~P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数及率表示，组间比较采用χ2检验或趋势χ2检验。采用多因素logistic回归模型并校正混杂因素后分析EOS对住院期间不良结局的影响。P<0.05为差异有统计学意义。
一、一般情况
7 154例极早产儿中男婴4 016例（56.1%），女婴3 138例（43.9%）；中位出生胎龄29.0周（27.6~30.4周），出生胎龄<28周的超早产儿1 076例（15.0%）；中位出生体重1 160.0 g（950.0~1 417.5 g），出生体重<1 000 g的超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）1 126例（15.7%）。
二、EOS发生情况
7 154例极早产儿中发生EOS 1 008例（14.1%），其中出生体重<1 000 g ELBWI及出生胎龄<28周超早产儿EOS的发生率分别为26.0%（293/1 126）和30.2%（325/1 076）。出生胎龄越小或出生体重越低，EOS的发生率越高（P值均<0.001），见表1。
三、EOS组与非EOS组围产期情况与NICU治疗情况比较
与非EOS组相比，EOS组孕母年龄较大，妊娠期高血压疾病发生率较低，产前使用硫酸镁、产前使用抗生素、绒毛膜羊膜炎、PPROM≥18 h的比例均较高；早产儿出生胎龄和出生体重较低，SGA、入院低体温、RDS、生后即开始有创呼吸支持、生后1周内血管活性药物使用的比例均较高，生后即开始有创呼吸支持的持续时间、喂养不耐受持续时间及达全肠内喂养时间均较长（P值均<0.05）。见表2。
四、EOS与极早产儿住院期间不良结局的关系
1. 单因素分析：与非EOS组相比，EOS组死亡、Ⅲ～Ⅳ度IVH、死亡或Ⅲ～Ⅳ度IVH、5 min Apgar评分≤7分、产房内气管插管、中重度BPD、≥Ⅱ期NEC及≥3期ROP的发生率均较高（P值均<0.05）。见表3。
2.多因素logistic回归分析：以EOS为自变量，各项严重不良结局为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，校正出生胎龄、出生体重、SGA以及孕母年龄、妊娠期高血压疾病、产前使用硫酸镁、产前使用抗生素、绒毛膜羊膜炎、PPROM≥18 h、阴道分娩，结果显示EOS是死亡、Ⅲ～Ⅳ度IVH、死亡或Ⅲ～Ⅳ度IVH的独立危险因素。见表4。
五、EOS致病菌分布
7 154例极早产儿中，生后3 d内送检血培养4 572例，血培养送检率为63.9%（4 572/7 154）；血培养阳性共148例，其中污染菌15例，阳性致病菌133例（均诊断EOS），血培养阳性率为2.9%（133/4 572）。其中EOS组3 d内送检血培养732例，血培养送检率为72.6%（732/1 008）。
133例阳性致病菌病例（均诊断EOS）中，革兰阴性菌72例，最常见大肠埃希菌，其次是肺炎克雷伯杆菌；革兰阳性菌54例，最常见凝固酶阴性葡萄球菌；真菌5例；解脲脲原体2例。见图2。
一、EOS发生情况
本研究发现，EOS发生率为14.1%（1 008/7 154），且出生胎龄和出生体重越小，EOS发生率越高。2020年美国国家儿童健康与人类发展研究院的研究亦显示，EOS的发生率与出生胎龄和出生体重呈负相关［12］。本课题组前期对早产原因的分析发现，宫内感染或炎症性疾病以及胎盘血管性疾病是出生胎龄<32周极早产儿最常见的两大早产原因，且在小出生胎龄组的早产儿中，宫内感染或炎症性疾病占比更高［13］。这提示对于出生胎龄较小的早产儿更应该关注宫内感染这一常见早产原因，重视此类人群EOS的早期识别及其围产期防治。
二、EOS围产期高危因素
本研究比较EOS组与非EOS组新生儿的围产期情况，发现EOS组孕母绒毛膜羊膜炎、PPROM≥18 h、产前使用硫酸镁及产前使用抗生素的比例均高于非EOS组新生儿。国外研究也发现，胎膜早破和绒毛膜羊膜炎均与EOS的发生风险增加相关，当两者同时存在时，EOS的发生风险更高（OR=8.15，95%CI：5.98~11.10）［14］。新生儿EOS主要由宫内感染引起，常与孕母围产期情况密切相关，科学评估相关高危因素对于尽早诊断早产儿EOS至关重要。宫内感染的高危因素主要包括孕母B族链球菌检测阳性、宫颈机能不全、早产产程发动、PPROM≥18 h、临床绒毛膜羊膜炎（体温>38.5 ℃和/或胎儿心动过速）［6，15］。当孕母存在上述高危因素时，在应用宫缩抑制剂期待分娩的过程中，应注意加强产儿科的有效沟通，重视宫内感染的评估与防治，分娩后及时送检胎盘和脐带病理，并留取脐动脉血送检血培养，以尽早明确致病菌，为早产儿生后早期启用敏感抗生素治疗提供有力证据。
三、EOS临床表现
极早产儿因其自身器官发育及其功能尚不完善，生后早期易出现自主呼吸弱、喂养不耐受、体温不稳定等，难以与并发的感染相鉴别。本研究发现，与非EOS组相比，EOS组新生儿的RDS发生率、生后即开始有创呼吸支持的比例更高，生后即开始有创呼吸支持的持续时间、喂养不耐受持续时间和达全肠内喂养时间均延长，入院低体温发生率及生后1周内血管活性药物应用比例均增高。既往临床研究报道，EOS患儿可能在生后逐渐发生嗜睡、呼吸暂停、发绀、体温过低或过高以及喂养不耐受［16-17］，也可能表现为出生后不久即迅速进展为急性呼吸窘迫综合征［18］。提示对于发生EOS的早产儿，在生后早期往往表现出较非EOS早产儿更加严重的呼吸、循环及消化系统异常，因此临床应密切关注其生命体征和重要脏器功能状态，在生后48~72 h内动态监测感染指标，如白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白和降钙素原等［19-21］，以早期诊断EOS并规范使用抗菌药物［22］。
四、EOS与极早产儿住院期间不良结局的关系
单因素分析EOS组极早产儿住院期间的不良结局，发现EOS组5 min Apgar评分≤7分和产房内气管插管的比例更高，提示发生EOS的极早产儿在生后早期即自主呼吸不稳定，复苏难度大，更大可能需要产房内气管插管正压呼吸支持。2015年韩国新生儿协作网的研究亦发现EOS组新生儿平均Apgar评分低于非EOS组，需要产房内复苏的比例更高［23］。本研究还发现，与非EOS组相比，EOS组死亡、Ⅲ～Ⅳ度IVH、中重度BPD、≥Ⅱ期NEC、≥3期ROP发生率均高于非EOS组。进一步的多因素logistic回归分析发现，EOS极早产儿死亡、Ⅲ～Ⅳ度IVH发生风险均增加，提示EOS与极早产儿生后早期的严重不良预后密切相关。2009年以色列新生儿协作网研究发现，EOS组婴儿死亡或严重神经系统损伤的风险是非EOS组婴儿的3倍［2］。宫内感染与早产儿严重颅内出血的关系已引起广泛关注［24-26］，EOS导致IVH的机制可能为脑室周围血管结构的解剖学和生理学特征使脑白质易发生缺血缺氧，并与感染/炎症因子相互作用，激活小胶质细胞，由游离氧和氮自由基介导产生氧化应激以及促炎细胞因子的释放，进而引发能量衰竭和血管完整性的改变［27］。极早产儿脑发育尚未成熟，对炎症反应更为敏感，一旦发生宫内感染极易引发胎儿炎症反应综合征，胎儿生后即表现为生命体征不稳定、甚至多脏器功能障碍包括凝血功能障碍等［28］，导致复苏过程困难或发生重度窒息，增加早产儿IVH的发生风险。提示临床应重视较小出生胎龄早产儿的早产原因，评估EOS的发生风险，重点关注EOS高危儿娩出后的早期稳定，以减少严重IVH或死亡等不良预后的发生。
五、EOS致病菌分布情况
本研究中极早产儿在生后3 d内血培养送检率仅为63.9%（4 572/7 154）；血培养阳性致病菌133例（均诊断EOS），以大肠埃希菌最常见（26.3%，35/133），其次为凝固酶阴性葡萄球菌（12.8%，17/133）和肺炎克雷伯杆菌（9.8%，13/133）。2011年美国国家儿童健康与人类发展研究院早产儿队列研究显示，EOS常见的致病菌是大肠杆菌和B族链球菌［29-30］；以色列新生儿协作网早产儿队列研究显示EOS常见的致病菌依次为大肠埃希菌（26.8%）、凝固酶阴性葡萄球菌（17.2%）和B族链球菌（9.4%）［2］。可见，EOS的致病菌具有显著的区域特异性，了解本地区EOS致病菌的流行病学特征及其耐药性对于经验性选用抗菌药物意义重大［12，31］。本课题组前期研究显示，引起极早产儿EOS的致病菌最常见是大肠埃希菌（40.7%），其次是肺炎克雷伯杆菌（9.3%），且这2种致病菌对氨苄西林和第三代头孢菌素类药物均有较高的耐药性，大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率高达79.5%，对第三代头孢菌素类药物耐药率为32.5%~72.5%；肺炎克雷伯杆菌对氨苄西林的耐药率高达90.0%，对第三代头孢菌素类药物耐药率为40.0%~80.0%［32］。因此，对于有感染高危因素及临床表现的新生儿，在抗生素应用前送检血培养对于EOS的诊断及治疗至关重要，但本研究中有276例（27.4%，276/1 008）诊断为EOS，却缺乏血培养数据。对于孕母PPROM≥18 h、绒毛膜羊膜炎、年龄较大、产前使用抗生素以及出生胎龄小、出生体重低、SGA、生后出现低体温及RDS的极早产儿，临床医生应重视在启用抗生素之前送检血培养，切实提高血培养的送检率和阳性率。
六、本研究的优势与局限性
本研究基于SNN在线数据平台和极早产儿前瞻性出生队列，以多中心大样本真实世界数据分析EOS的发生现状及其不良结局，为临床有效防治EOS提供了可靠的证据。研究采用前瞻性数据收集和同质化管理，信息真实可靠，偏倚较小，但仍存在一定的局限性：本研究为真实世界观察性研究，血培养送检率较低，另外部分协作单位可能存在血培养采集不及时、不规范等临床管理问题，造成血培养阳性率偏低。
七、小结
综上所述，本研究结果显示，极早产儿EOS的发生率为14.1%，EOS与死亡和Ⅲ～Ⅳ度IVH等严重不良预后相关；血培养阳性病例前三位致病菌依次为大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌。对于具有宫内感染高危因素的早产儿，加强产儿科的合作，规范做好围产期管理是有效防治EOS并改善预后的关键措施。
协作组成员（各协作组成员单位第一作者对本文有同等贡献）：山东第一医科大学附属省立医院儿科（王露冉）；山东省临沂市妇幼保健院儿科（王晶）；山东第一医科大学附属省立医院儿科（刘静、王小康、吴聪榕、纪红燕、周丽、杨翠红、于永慧）；山东省烟台毓璜顶医院儿科（张晓慧）；山东省聊城市人民医院儿科（高玲玲、许平）；山东省潍坊市妇幼保健院儿科（李忠良、毛微）；河北中石油中心医院儿科（温慧敏、刘新建）；内蒙古自治区包头市包钢集团第三职工医院儿科（赵常亮、任宇辉）；山东第一医科大学第一附属医院儿科（杨德娟）；山东省临沂市人民医院儿科（李丽）；山东省泰安市中心医院儿科（姚国、张亚芳）；山东第一医科大学附属济南妇幼保健院儿科（鲁晓丽）；山东大学附属山东省妇幼保健院儿科（董晓宇）；山东省济宁医学院附属医院儿科（杨茹）；山东省淄博市妇幼保健院儿科（耿红丽、张浩）；山东省枣庄市妇幼保健院儿科（张可刚、于金枝）；山东省立医院菏泽医院儿科（李燕梅、张芮）；山东大学齐鲁医院儿科（郭良景）；山东省东营市胜利油田中心医院儿科（刘志强）；山东省滕州市中心人民医院儿科（鲁文东）；山东省滨州医学院附属医院儿科（赵国英）；山东省泰安市妇幼保健院儿科（张霄）；山东省东营市人民医院儿科（田玲玲、王鑫）
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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