首页 时事 民生 政务 教育 文化 科技 财富 体娱 健康 情感
更多
旅行 百科 职场 楼市 企业 乐活 学术 汽车 时尚 创业 美食 幽默 美体 文摘

强力杀伤癌细胞！复旦大学研究团队：胰腺癌治疗的潜在策略

健康   2025-01-21 16:30   北京  


【导读】作为一种新型的非凋亡性细胞死亡形式，铁死亡正逐渐成为去分化和难治性癌症的一个有前景的治疗靶点。然而，其在胰腺癌中的应用尚不明确。

1月18日，复旦大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Inhibition of KLF5 promotes ferroptosis via the ZEB1/HMOX1 axis to enhance sensitivity to oxaliplatin in cancer cells”，在初步研究中，研究人员发现FBW7通过其底物 c-Myc 抑制胰腺癌细胞的迁移和增殖。研究人员进一步发现，FBW7 的另一个关键底物 KLF5 能够抑制铁死亡。从机制上讲，研究人员发现 KLF5 通过抑制ZEB1来抑制HMOX1的表达。抑制 KLF5 通过促进铁死亡增强了奥沙利铂的细胞毒性作用。与单独使用任何一种治疗相比，奥沙利铂与 KLF5 抑制剂联合使用在体外显著增强了细胞死亡，在体内抑制了肿瘤生长。这些结果揭示了 KLF5 在胰腺癌化疗敏感性中的关键作用，并表明铁死亡与铂类化疗药物而非吉西他滨类化疗药物联合使用有望带来更好的治疗效果。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07330-8#Sec30
背景介绍

 01 

预计到 2040 年，胰腺导管腺癌（PDAC）将成为癌症相关死亡的第二大原因。手术和化疗是 PDAC 的主要治疗策略。然而，由于诊断时远处转移的发生率高，只有 15% - 20% 的患者能够接受根治性手术。对化疗敏感的患者不足 50%。此外，化疗对晚期胰腺癌患者的生存期影响有限，化疗耐药性是一个重要原因。因此，迫切需要开发新的策略来提高癌细胞对化疗的敏感性。
铁死亡是一种新型的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性的磷脂过氧化。它已在包括癌症、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤以及冷暴露期间的组织损伤等多种人类疾病中得到证实。特别是铁死亡激活剂在体外和免疫缺陷小鼠模型中对肿瘤细胞具有显著的细胞毒性作用。在癌症背景下诱导铁死亡已成为一种有前景的策略，表明其与癌症免疫疗法具有协同作用，甚至能显著杀死转移性和治疗抵抗性癌症。铁死亡与 Ras 突变之间的关系由来已久。近 30% 的癌症伴有 RAS 家族小 GTP 酶的突变。研究人员筛选出了对 RAS 突变细胞系具有选择性致死作用的小分子。他们发现了两种化合物，分别名为 Erastin 和RSL3，能够引发铁依赖性的非凋亡性细胞死亡。KRAS 突变发生在约 95% 的胰腺肿瘤中。最近，越来越多的证据表明铁死亡在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中起着至关重要的作用。研究人员还发现，SLC7A11 的缺失介导了肿瘤选择性铁死亡，并抑制了胰腺导管腺癌的生长。因此，铁死亡可能是对抗胰腺癌的一种有前景的方法。
KLF5 抑制剂使胰腺异种移植瘤对奥沙利铂敏感

 02 

研究人员评估了铁死亡在胰腺导管腺癌（PDAC）中的临床意义。ML264 与奥沙利铂联合使用具有最显著的联合细胞毒性作用。研究人员进一步研究了 KLF5 抑制剂是否能增强对奥沙利铂的敏感性，采用细胞增殖和集落形成实验。CCK-8 检测结果显示，单独使用奥沙利铂或 ML264 均可降低细胞生长，而两者联合使用则使细胞活力进一步降低。同样，奥沙利铂和 ML264 单独使用均可抑制 CFPAC-1 和 Capan-1 细胞的集落形成，且 ML264 显著增强了奥沙利铂的抑制作用。研究人员在体内验证了 ML264 与奥沙利铂联合使用的效果。通过使用靶向KLF5 和增殖标志物 Ki-67 的抗体进行免疫组化染色，发现 ML264 与奥沙利铂联合使用比单独使用任何一种药物更能抑制 Ki-67 染色。这些发现表明 ML264 显著增强了奥沙利铂的细胞毒性作用。此外，研究人员还研究了奥沙利铂耐药（Oxa-R）细胞中 KLF5 的表达。先前建立的 Oxa-R 细胞系被复苏，并通过细胞毒性试验确认了其耐药性。qPCR 和 WB 分析显示，KLF5 在耐奥沙利铂的 CFPAC-1 和 Capan-1 细胞中的表达上调。ML264 显著提高了耐奥沙利铂细胞对奥沙利铂的敏感性。CCK-8 检测结果显示，奥沙利铂和 ML264 单独使用均可抑制细胞生长，两者联合使用则进一步降低细胞活力。同样，这两种药物单独使用均可抑制 CFPAC-1 和 Capan-1 细胞的集落形成，且 ML264 显著增强了奥沙利铂的抑制作用。这些结果表明，抑制 KLF5 可能有助于克服对奥沙利铂的获得性耐药。
KLF5 抑制剂可增强奥沙利铂的细胞毒性作用
研究表明，诱导铁死亡能够降低细胞活力并增强对铂类药物的敏感性。除了细胞活性，研究人员还探索了铁死亡的其他通路。研究结果表明酮体生成可能促进胰腺癌细胞的铁死亡。研究人员利用TCGA和GTEx数据进行的相关性分析显示，KLF5的表达与干性标志物PROM1、ABCG2、SOX2和CD44呈正相关，而与分化细胞标志物ATP4B和MUC6呈负相关。此外，球体形成实验的结果表明，抑制KLF5会减少形成的球体数量。这些结果表明，通过下调KLF5，胰腺癌的干性可能会被削弱。研究结果表明，抑制KLF5能够诱导胰腺癌细胞发生铁死亡。因此，研究人员推测，干性降低的胰腺癌细胞可能更容易发生铁死亡。研究人员还使用了探针检测亚铁离子水平，并使用细胞铁检测试剂盒检测总铁水平。研究结果表明，抑制 KLF5 可能会破坏细胞内铁稳态，增加铁负荷，并诱导铁死亡。


【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07330-8#Sec30

转自：转化医学网
消化界
消化界，为您提供学会动态、专家采访、会议报道、会议直播等高质量的医学信息和专业知识。
 最新文章
基于人工神经网络构建肝硬化低钠血症患者院内死亡预测模型
显著抑制肝癌进展！上海中医药大学合作发文：靶向肝癌治疗的新型免疫治疗策略
你的饮食可能正在引发食物过敏，饮食模式转变如何影响免疫系统？
急性梗阻性化脓性胰管炎4例并文献复习
腹腔镜胰十二指肠切除术中变异肝动脉的识别与处理
《Cell子刊》胰腺癌的“新克星”？协和医院发现NFE2阻断或可遏制肝转移
强力杀伤癌细胞！复旦大学研究团队：胰腺癌治疗的潜在策略
腹痛诊断6步法，这8种情况需谨慎！
科普之声|爱吃柿子、山楂和黑枣的朋友们需要特别注意……
医周医事 ∣ 2026年全面实现医保即时结算
DNA复制应激或成结直肠癌治疗的“金钥匙”
今日19:00直播 | “幽门螺杆菌专场”
增强对仑伐替尼耐药！吉林大学第二医院方鹤/杨永生团队：发现肝癌有前景的有效靶点
指南解读｜肝衰竭诊治指南（2024年版）
告别肥胖，从每周增加30分钟有氧运动开始！JAMA子刊一项meta分析揭示运动与体重、腰围和体脂的关联
从“长江流域水利特点”看门脉高压病因学评估及合理化诊治
Cell子刊：贾伟平院士团队揭示脂肪性肝病新亚型的早期预警生物标志物
重症急性胰腺炎胰腺坏死组织感染开放手术要点
2025 第1营 | “零基础”掌握 Python 机器学习，解锁医疗科研无限可能
腹腔镜食管胃结合部癌手术的解剖学基础与手术入路
开启硅谷探秘之旅：大健康高端访学项目火热招募中
迷离倘恍的食管黏膜下隆起
医周医事 ∣ 国家卫生健康委印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）
指南共识 | 中国恶性肿瘤整合诊治指南-肛管癌（2024 版）
中国学者一作兼通讯作者Nature论文：发现肝炎向肝癌进展的关键调控因子
腹痛背后竟另藏玄机，如何抽丝剥茧揭开谜团？
T4期结肠癌治疗策略选择
"Hp根除策略研讨会"在深圳与武汉两地圆满举行
重塑免疫抑制微环境！兰州大学发文：揭示胃癌治疗新策略
基于Web of Science数据库中经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎研究的文献计量与可视化分析
胰腺囊性病变及相关恶性肿瘤丨影像评估
2024 AGA中重度溃疡性结肠炎药物治疗指南更新解读
肝转移新机制！西安交通大学发文：癌症肝转移的潜在治疗策略
最“狠”的器官，逼急了敢开启“自毁程序”……
医周医事 ∣ 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》正式落地实施
破解肝移植术后胆汁淤积之谜：马安林教授深度剖析病因、精准鉴别与高效治疗策略
克服奥沙利铂耐药！郑大一附院合作发文：发现结直肠癌耐药新机制
精准医疗时代下的胆管癌治疗：探索靶向治疗与外科实践的智慧交融——首都医科大学附属北京朝阳医院樊华教授专访
喜迎元旦 辞旧迎新——消化界祝您元旦快乐
肝肾综合征低钠血症的发病机制及临床诊治进展
大咖共话，护佑“胃”来—张国新教授：不必谈“癌”色变，根除Hp是关键
镇静结肠镜检查可能不利于息肉/腺瘤的检出
死亡风险低28%！JAMA子刊：靶向联合放疗让肝癌患者活得更久、更好
王宇教授、冯丽娟博士深度解析 | 共探肝癌早期筛查、靶免联合疗法应用及肝脏安全管理前沿
医周医事 ∣ 国家疾控局等6部门发文调整百白破疫苗免疫程序
金震东教授专访——深度解析消化内镜培训中心的转变历程与国产内镜品牌的国际崛起之路
酒精性肝炎（AH）的治疗新靶点：AH相关IL-8阳性中性粒细胞
优化现有方案PFS延长约3个月，疾病控制率85%！《柳叶刀》子刊：或为晚期胃癌患者带来新选择
2024UEGW【研究者说】丨谭年娣、肖英莲教授共同揭秘中国含凯普拉生铋剂四联方案根除Hp结果
结直肠癌的5年生存率是多少？
 分类
时事
民生
政务
教育
文化
科技
财富
体娱
健康
情感
旅行
百科
职场
楼市
企业
乐活
学术
汽车
时尚
创业
美食
幽默
美体
文摘
 原创标签
时事 社会 财经 军事 教育 体育 科技 汽车 科学 房产 搞笑 综艺 明星 音乐 动漫 游戏 时尚 健康 旅游 美食 生活 摄影 宠物 职场 育儿 情感 小说 曲艺 文化 历史 三农 文学 娱乐 电影 视频 图片 新闻 宗教 电视剧 纪录片 广告创意 壁纸头像 心灵鸡汤 星座命理 教育培训 艺术文化 金融财经 健康医疗 美妆时尚 餐饮美食 母婴育儿 社会新闻 工业农业 时事政治 星座占卜 幽默笑话 独立短篇 连载作品 文化历史 科技互联网
 发布位置
广东 北京 山东 江苏 河南 浙江 山西 福建 河北 上海 四川 陕西 湖南 安徽 湖北 内蒙古 江西 云南 广西 甘肃 辽宁 黑龙江 贵州 新疆 重庆 吉林 天津 海南 青海 宁夏 西藏 香港 澳门 台湾 美国 加拿大 澳大利亚 日本 新加坡 英国 西班牙 新西兰 韩国 泰国 法国 德国 意大利 缅甸 菲律宾 马来西亚 越南 荷兰 柬埔寨 俄罗斯 巴西 智利 卢森堡 芬兰 瑞典 比利时 瑞士 土耳其 斐济 挪威 朝鲜 尼日利亚 阿根廷 匈牙利 爱尔兰 印度 老挝 葡萄牙 乌克兰 印度尼西亚 哈萨克斯坦 塔吉克斯坦 希腊 南非 蒙古 奥地利 肯尼亚 加纳 丹麦 津巴布韦 埃及 坦桑尼亚 捷克 阿联酋 安哥拉