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肝癌是中国乃至全球范围内的主要健康挑战之一，以其高发病率和致死率而备受关注。根据中国国家癌症中心发布的数据，2022年中国肝癌新发病例达36.77万，位列各种癌症新发病例数第4位；因原发性肝癌死亡病例达31.65万，死亡人数位列第2位。其中，肝细胞癌是原发性肝癌的最常见病理类型，约75%～85%。
为进一步了解该领域的前沿动态，“无癌界”特邀请首都医科大学附属北京友谊医院王宇教授、冯丽娟博士从肝癌早期筛查、靶免联合方案在肝癌治疗中的应用及肝脏安全性管理方面进行了深入分享。
Q1
无癌界：鉴于肝癌的高发病率和致死率，请您谈一谈我国肝癌早诊早治的现状和筛查策略如何，进行早期筛查对HCC风险人群的重要意义和价值？
冯丽娟博士：
根据国家癌症中心最新发布的统计数据，中国肝癌的5年生存率仅为14.4%，在26种常见恶性肿瘤中位列倒数第二，远低于整体平均生存率44%[1]。这一现状的关键原因在于高危人群预警和筛查不足，早期诊断率低，有70%~80%的患者在确诊时已处于中晚期，失去了外科根治性切除的治疗机会[2]。我国肝癌早期检出率低，与我国肝癌高危人群定期监测不充分有关。筛查有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，是改善肝癌预后的关键。
我国肝癌高危人群主要包括：具有HBV和/或HCV感染、长期酗酒、NASH、食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史人群，尤其是年龄>40岁的男性，风险更大[2]。
在我国，肝癌的筛查方法涵盖了多种影像学技术，包括腹部超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）。其中，腹部超声因其成本低廉、操作简便和高可行性，被广泛推荐为首选的筛查手段。血清学标志物甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体百分比（AFP-L3%）和异常凝血酶原[DCP；又称维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA-Ⅱ）]（简称肝癌三项）是诊断肝癌的重要血清学指标[2]。肝癌三项联合检测能弥补单个标志物的不足，显著提升临床诊断的敏感性和特异性，对提高肝癌患者5年生存率具有重要的临床意义。另外，GALAD、GALAD-C、 C-GALAD Ⅱ 等肝癌诊断模型基于性别、年龄和肝癌三项等定量检测进行综合量化评分，其辅助诊断、疗效判断和预后监测等性能优于单一血清学指标，数值量化评分更方便临床判读和动态应用。
《中国人群肝癌筛查指南（2022，北京）》推荐的甲胎蛋白（AFP）检测联合超声检查是目前被广泛采用的肝癌筛查方法，异常凝血酶原（DCP）等其他血清学标志物是其补充指标[3]。《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中的血液学指标不仅涉及肝癌三项，还纳入了基于肝癌三项的GALAD模型和类GALAD模型[4]，以及由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型aMAP评分和机遇多变量纵向数据（aMAP、AFP）和循环游离DNA（cfDNA）特征构建的两种新型肝癌预测模型aMAP-2和aMAP-2 Plus。指南强调，肝癌筛查应重视将肝癌风险预测评分作为有效工具，开展社区、医院一体化的精准筛查新模式，从而有效提高早期诊断率，降低病死率。对于高风险人群，建议至少每隔6个月进行一次筛查[4]，推荐的筛查方法为甲胎蛋白检测联合腹部超声检查。
Q2
无癌界：近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，免疫治疗为肿瘤患者带来了新的治疗前景。以免疫为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断取得新的突破，进一步提高肝癌患者的生存结局。请您谈一谈肝癌患者何时选择免疫治疗？
王宇教授：
近年来，随着多款靶向、免疫药物及其联合方案的不断涌现并取得突破性进展，肝癌的系统治疗迎来了巨大变革，从靶向或免疫单药进入免靶或双免联合的免疫联合时代。根据《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》[5]，免疫药物联合抗血管生成药物，如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗/信迪利单抗+IBI305/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（证据等级2，推荐A）；双免疫疗法替西木单抗联合度伐利尤单抗可作为备选方案（证据等级2，推荐B）；帕博利珠单抗联合仑伐替尼可作为替代方案（证据等级3，推荐C）。免疫治疗二线方案包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。
目前，免疫治疗主要应用于无外科手术指征的晚期肝癌患者，随着临床试验的进一步探索，免疫治疗在可手术切除且伴有高危复发风险的肝癌患者中也可能被应用于新辅助及辅助治疗，并且在潜在可切除患者中作为转化治疗手段。《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023版）》指出，免疫治疗前应尽可能完善相关血液生物化学指标、心肺功能的检测和评估，以预防药物不良反应的发生。其中，对于合并HBV感染的肝癌患者进行免疫治疗时，我们需进行HBV病毒评估，最好在肝癌系统性治疗前1周或至少同时进行抗病毒治疗，并定期监测病毒DNA水平及HBV五项指标。合并HCV感染者进行免疫治疗时，应及时进行HCV RNA的检测，对于HCV RNA大于103拷贝/mL的患者，及时进行抗病毒治疗，可以选择DAAs或干扰素抗病毒治疗，同时需定期监测HCV RNA水平[5]。
另外，肝脏功能储备良好是靶免治疗的关键因素，需要密切关注患者的肝功能的情况。国际、国内指南均建议适宜人群为Child-Pugh评分A～B级（5～7分）。对于未满足治疗标准的患者，例如转氨酶或胆红素水平异常，以及伴有低蛋白血症或肝硬化等并发症的患者，我们应首先采取支持性治疗或病因治疗以改善上述指标，直至其达到Child-Pugh评分标准，随后方可实施靶向免疫治疗。此做法旨在确保患者能够从中获益，并降低不良事件的发生概率。
Q3
无癌界：免疫治疗也可作为可切除肝癌患者的转化治疗方案。能否请您谈一谈肝癌转化治疗的优势人群？
王宇教授：
系统治疗虽然在很大程度上改变了晚期肝癌的治疗格局，但耐药和进展仍是晚期肝癌患者不得不面对的重要挑战。晚期肝癌患者总体预后较差，其根本原因在于，无论单一的非手术局部治疗或系统治疗，还是二者联合应用，其本质都不是根治性治疗，肿瘤学获益有限。而肝癌的转化治疗是通过系统治疗、局部治疗或二者联合的多模式治疗，使不可切除晚期肝癌变为可切除，进而使患者有机会通过根治性手术切除病灶，降低肿瘤复发风险，延长患者生存获益。
根据《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识（2023版）》[6]，转化治疗的目标人群包括2类：①根治术后剩余肝脏体积（FLR）不足；②无法实现R0切除，或肿瘤学不适合手术。针对根治术后FLR不足的患者，应通过特定手段促进肝脏体积快速增生，由FLR不足转变为FLR足够，满足肝切除术的要求后，将不可切除的HCC转化为可安全切除，即将危险的手术转化为安全的手术。无法实现R0切除或肿瘤学不适合手术的转化治疗目标人群包括：CNLC Ⅰa~Ⅱa期：无法实现R0切除或者无法保障手术切缘（≥1cm）的患者。CNLC Ⅱb~Ⅲa期：无法实现R0切除或肿瘤学不适合手术的患者，如伴门静脉癌栓3~4级（Vp3~4），或存在肝静脉主干型（Vv2）、下腔静脉型（Vv3）癌栓；CNLC Ⅲb期：肺部寡转移（总转移数目≤5个且单个病灶的最大直径≤3 cm）或肝外淋巴结转移。
《晚期肝细胞癌免疫靶向联合转化序贯外科治疗专家共识(2024)》指出[7]，以免疫联合抗血管生成靶向药物为基础的方案已经成为肝癌患者转化治疗的优先选择，ORR越高的治疗方案越具有使晚期肝癌成功转化的潜力，越值得尝试。
Q4
无癌界：免疫及靶向治疗为不可切除和晚期肝癌患者带来更多选择，在多个联合方案被推荐为一线治疗选择的情况下，靶免治疗导致的肝脏安全性问题值得关注。您认为在靶免治疗前如何有效预防或减轻肝损伤？
冯丽娟博士：
肝癌靶向药物可能导致不同程度的肝损伤，多表现为转氨酶异常、高胆红素血症，发生率为15%～35%，3级以上不良事件发生率为2%～11%[8]。不同种类的免疫检查点抑制剂引发的免疫相关肝毒性（IMH）发生率也存在一定差异，PD-1诱发的IMH为0.7%～2.1%；PD-L1和标准剂量CTLA-4为0.9%～12%；CTLA-4与PD-L1联合用药高达13%；高剂量CTLA-4肝损伤发生率为16%。因此，在用药过程中，应根据药物种类严密监测患者的肝功能。肝癌患者IMH发生率（13.3%～14.2%）及其严重程度均高于肝外恶性肿瘤患者（4.92%～5.38%）[8]。免疫检查点抑制剂和靶向药物的作用机制不同，联合使用可能会增加肝损伤的风险。
根据南月敏教授提出的针对肝癌靶免治疗相关肝损伤的预防和管理措施[8]。在开始治疗前，应评估患者肝脏状况，若存在明显炎症，则需要先进行保肝降酶治疗，改善肝脏状况后再开始抗肿瘤治疗。对于肝脏状况尚可的患者（Child-Pugh分级B级7分以下且已接受靶免治疗），需要密切监测肝功能，一旦转氨酶或胆红素水平上升，应积极采取保肝降酶治疗。若患者出现明显的肝损伤，且损伤分级达到三级以上，可能需要减少药物剂量或停药，并在保肝降酶的基础上使用免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂主要用于治疗免疫性肝炎和重度胆汁淤积的患者。若患者出现肝衰竭或肝功能失代偿，应停用抗肿瘤药物，并积极采用人工肝技术或肝移植技术来挽救患者生命。
