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胆管癌的发病率目前在全球范围内呈上升趋势，而手术仍是其唯一的根治性治疗方法，但即使是接受了根治术及辅助化疗的胆管癌患者，术后复发风险依然很高。多数胆管癌患者确诊时已为晚期，失去了手术根治机会，既往主要依赖于化疗，但疗效有限。
高通量基因测序技术的发展也为胆道恶性肿瘤患者精准医疗带来了新的希望。目前以HER2、FGFR2、IDH1为靶点的多种靶向治疗药物为晚期胆管癌患者提供了更多的个性化治疗选择。为进一步了解该领域的前沿动态，“无癌界”特邀请首都医科大学附属北京朝阳医院樊华教授就胆管癌的靶向治疗新进展及外科处理经验进行了深入分享。
Q1
无癌界：相比肝细胞癌（HCC），肝内胆管癌（ICC）所受的关注度较少。作为肝癌中的少见类型，请您介绍ICC的发病及预后特点以及治疗现状？
樊华教授：
肝内胆管癌（ICC）又称肝内胆管细胞癌，是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌，ICC约占肝脏原发恶性肿瘤的10%-20%，占胆管癌的20%-30%[1]。除了肝内胆管癌，胆管癌还包括肝门部胆管癌和远端胆管癌。
近年来，尽管ICC与HCC同属原发性肝癌，但是二者的遗传学特征、临床治疗以及预后均存在显著差异。并且，随着乙肝疫苗的普及，我国HCC的发病率并没有进一步上升。而ICC的发病率在全球范围内呈上升趋势，在过去40余年，其发病率上升了140%[2]。虽然中国ICC的年龄标准化发病率在2006-2015年无显著增加（2.0/10万-2.2/10万），但同期65岁以上的患者发病率显著增加（3.4/10-4.5/10万）[3]。并且，由于ICC的侵袭性和症状晚发，大多数患者在确诊时已经处于不可切除或远端转移阶段，因此预后较差，5年总生存率（OS）仅为9%左右[4]。
对于早期ICC患者，其标准治疗方案首选是根治性手术切除，但因只有约35%的患者能被早期诊断，且5年生存率仅为30%左右，术后5年复发率高达60%-70%，因此ICC的术后辅助治疗备受关注[5]。III期BILCAP研究奠定了6个月卡培他滨辅助治疗用于ICC术后的标准治疗地位。而关于ICC患者的新辅助治疗临床试验数据有限，暂时无法确定其疗效及预后，因此目前暂时没有国际公认的ICC新辅助治疗方案。
对于晚期ICC，全身化疗是重要手段，吉西他滨联合铂类双联疗法仍是国内外指南广泛推荐的一线系统化疗方案。目前仍缺乏一线标准化疗失败后二线化疗方案的有力证据，国内外指南普遍推荐以氟尿嘧啶为基础的二线化疗方案，如FOLFOX、mFOLFOX。值得强调的是，随着靶向、免疫等新型药物的不断涌现，为晚期ICC患者提供更加合适的治疗方案，如国内外指南均推荐在错配修复缺陷和微卫星不稳定性高的恶性肿瘤患者中使用帕博利珠单抗、对FGFR2融合或重排的患者使用佩米替尼及对IDH突变者使用艾伏尼布等。
Q2
无癌界：随着分子生物学及基因组学的迅猛发展，恶性肿瘤的作用靶点不断被发现，更多的靶向药物疗法逐渐出现。请您谈一谈针对晚期ICC的靶向治疗新进展。
樊华教授：
随着ICC分子分型和基因检测技术的发展，更多胆管癌的治疗靶点被发现，为胆管癌治疗领域带来了新的突破。目前，在晚期ICC中，针对成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）和异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）靶点已具备较为成熟的治疗策略。
FGFR融合是ICC中的常见突变，发生率为10%-15%[5]。FGFR小分子抑制剂大致分为两类：泛/高选择性FGFR抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂类药物。目前已有两种FGFR抑制剂获批用于治疗胆道恶性肿瘤，分别为佩米替尼和英菲格拉替尼。FIGHT-202研究评估了佩米替尼在已接受治疗晚期胆道恶性肿瘤患者中的疗效，结果显示，在FGFR2融合或重排人群队列中，佩米替尼治疗的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为37.0%、82.4%，中位无进展生存期（PFS）、中位OS分别为7.0个月、17.5个月[6]。我国开展的CIBI375A201桥接研究共纳入34例胆管癌患者，结果显示，佩米替尼在我国人群中的ORR为56.7%，PFS为9.6个月[7]。基于上述研究结果，2022年国家药品监督管理局批准了佩米替尼用于晚期ICC的二线治疗，实现我国晚期胆管癌治疗新突破，带来精准靶向治疗新选择。
IDH突变在ICC的发生率约为25%[5]。III期ClarIDHy研究显示，在接受过1-2次全身性治疗，但疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）中，艾伏尼布治疗的中位PFS为2.7个月，而安慰剂组患者为1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，P<0.001）[8]。基于该研究成果，艾伏尼布于2021年被美国食品药品监督管理局批准用于已接受过治疗、IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的二线治疗。
总之，深入探索胆管癌分子机制，开发新兴治疗策略，已经成为ICC的重要探索方向，为晚期ICC的精准治疗带来了令人期待的治疗前景。期待更多靶向治疗策略的成熟进一步提高ICC患者的生存结局和生活质量。
Q3
无癌界：HER2作为实体瘤治疗领域的重要靶点，也在胆道恶性肿瘤中存在一定比例的异常。请您分享胆管癌抗HER2治疗的效果如何？
樊华教授：
在不同文献中，HER2的变异类型和发生率在胆道恶性肿瘤的不同解剖位置存在明显差异。5%-15%的胆管癌患者中存在HER2改变，肝外胆管癌的HER2改变相比ICC更为常见（20% vs 1%-2%），其中，HER2变异在肝外胆管癌中以突变和异常扩增为主，而在ICC中常见异常扩增[9]。临床前实验显示，单克隆抗体和激酶抑制剂可导致HER2扩增BTC细胞系发生细胞周期停滞和细胞凋亡；并且，这些药物与化疗药物联合使用时表现出协同增效效应[10,11]，为胆道恶性肿瘤的抗HER2治疗提供了理论依据。
多种抗HER2靶向药物，如单克隆抗体（曲妥珠单抗以及曲帕双靶方案）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼）、ADC药物（T-DM1、T-DXd）以及双特异性抗体等均在胆道恶性肿瘤中开展多项研究探索。其中，曲帕双靶联合方案已被国内外多部权威指南推荐用于HER2阳性胆道恶性肿瘤的二线治疗。而TKI的相关研究中，除图卡替尼外，均未取得阳性成果[9]。ADC药物中，T-DM1用于HER2扩增晚期胆道恶性肿瘤的ORR仅为12%[12]；但T-DXd在HER2阳性和HER2低表达晚期胆道恶性肿瘤取得了令人惊喜的成果。HERB研究显示，T-DXd用于化疗失败的HER2阳性和HER2低表达晚期胆道恶性肿瘤患者，总人群的ORR为30%，DCR为80%。HER2阳性患者的ORR为36.4%，DCR为81.8%，中位PFS和OS分别为4.4个月和7.1个月。HER2低表达的ORR和DCR分别为12.5%和75.0%，中位PFS和OS分别为4.2个月和8.9个月[13]。基于该研究，在2023版CSCO胆道恶性肿瘤指南更新建议中，也将T-DXd二线治疗HER2阳性人群作为II级专家推荐、2A类证据写入指南。
针对两种不同HER2表位的双特异性抗体泽尼达妥单抗也在HER2表达或扩增难治性胆道恶性肿瘤中表现出良好的治疗前景。单臂、Ⅱb期的HERIZON-BTC-01研究共纳入87例既往接受过含吉西他滨方案的HER2扩增、局部晚期不可切除或转移性胆道恶性肿瘤患者，其中80例属于队列1（HER2阳性：IHC2+或3+），7例属于队列2（IHC 0或1+）。2024年ASCO大会公布了的最新随访结果显示，中位随访22个月，独立评审确认的ORR为41.3%，中位DoR为14.9个月。中位PFS和OS分别为5.5个月和15.5个月[14]。
总之，单抗、TKI、ADC以及双抗等抗HER2靶向药物均在HER2阳性晚期胆道恶性肿瘤中展现出较好的治疗效果。期待更多大规模的III期研究成果的出现提供高级别、高质量的循证医学证据，进一步夯实抗HER2阳性在胆道恶性肿瘤的治疗地位。
Q4
无癌界：精准治疗，检测先行，分子检测助力胆道癌的治疗决策。能否请您谈一谈胆道癌的检测现状？
樊华教授：
近年来，精准治疗的理念逐渐普及，高通量基因测序技术的不断进步，使得胆道恶性肿瘤的分类经历了从传统临床和病理分型向分子分型的转变。即便在相同病理形态下，不同分子分型的胆道恶性肿瘤对药物的反应可能存在差异。因此，个体化的精准治疗策略对于进一步提升患者的生存质量具有重要意义。目前，CSCO、NCCN及ESMO等多项指南及共识明确指出对于晚期胆管癌患者推荐进行FGFR2、IDH1、NTRK、HER2等基因检测。陆荫英教授牵头的专家组更新并修订了2024年版《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》，旨在进一步规范并推动肝胆分子诊断技术的临床应用[15]。
推荐ICC患者尽早常规检测FGFR2变异，晚期胆囊癌和肝外胆管癌可考虑检测；检测方法包括FISH、DNA-NGS、RNA-NGS等，RNA-NGS检测融合/重排的有效性最高，而DNA-NGS能同时检出其他类型变异，必要时二者可联合检测。进展后建议再活检，二次检测有助于寻找耐药突变。
推荐ICC患者尽早常规检测IDH1突变，晚期胆囊癌和肝外胆管癌可考虑检测。检测方法包括一代Sanger/PCR检测和NGS。
推荐胆道恶性肿瘤患者常规检测IHC和HER2变异，晚期胆囊癌和肝外胆管癌更优先推荐。目前，HER2检测尚未形成统一标准，常规推荐IHC参考胃癌/乳腺癌检测HER2蛋白表达情况，HER2扩增建议FISH或NGS。
需要注意的是，检测标本获取、分子检测时机选择、检测方法的合理选择等均是精准检测的重要因素。并且，患者应在主治医生的建议和指导下，尽量选择大型的、有医疗资质的检测机构或医疗机构进行肿瘤基因检测。
Q5
无癌界：作为领域内的知名专家，您对于胆管癌的治疗有着丰富的临床经验。能否请您谈一谈胆管癌血管侵犯外科处理的相关经验？
樊华教授：
先前提及的精准检测技术，以及目前众多靶向药物的发现，为胆管癌患者带来了显著的治疗进展。以前曾被认为是解剖学上无法切除，或需进行血管置换、离体切除等高难度手术的胆管癌患者，若能发现更有效的基因检测靶点，配合靶向或免疫治疗，患者在3至5个疗程后，肿瘤可能缩小，甚至避免了血管侵犯的风险。
科技的快速发展，以及新药物的不断涌现，在临床试验的持续支持下，我们取得了令人鼓舞的成果。术前转化治疗已成为外科医生必须掌握的知识。以往，我们仅考虑在解剖学上尽可能切除肿瘤，即使存在血管侵犯，也尝试通过血管置换技术来实现手术的完整性。然而，由于肿瘤的高恶性程度，以及术后系统治疗或辅助治疗的局限性，部分患者即便手术成功，短期内也可能复发。
鉴于当前科技和药物治疗的进步，III期临床试验为我们带来了许多令人振奋的消息。对于胆管癌患者，若存在血管侵犯，经过3至4个疗程的转化治疗后，即使肿瘤未见缩小，但若未进一步进展，表明系统治疗有效。在此基础上，可考虑先进行转化治疗再行手术，这将显著提高患者的近期和远期生存率。
我们中心曾治疗过一位肝门部胆管细胞癌患者，确诊时病情已较晚，出现黄疸症状，肝门及胰头转移淋巴结侵犯了胰腺和肝脏。若当时进行手术，需进行肝胆大手术，包括肝胰十二指肠联合切除及门静脉血管置换。考虑到术后若无有效的系统抗肿瘤治疗，患者短期内可能效果良好，但半年后复发风险依然很高。基于多学科的综合考量，并参考肿瘤科最新指南，我们发现该患者HER2阳性，因此采取了化疗联合靶向治疗。经过四个疗程，肿瘤明显缩小，治疗效果令人振奋。在转化治疗后患者进行了手术，尽管手术仍然采用肝脏部分切除、胰十二指肠切除及门静脉重建，但术后有效的辅助治疗确保了患者的长期生存。随访两年多，患者至今无肿瘤复发，生活质量良好。
