【引用本文】王一民，张木梓，孙凌宇. T4期结肠癌治疗策略选择[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(12):1417-1423,1429.
目前，普遍认为pT4a期结肠癌生存率高于pT4b期，但部分研究结果显示，pT4a期病人的腹膜转移发生率更高，pT4a与pT4b期病人预后相当甚至更差，故应关注pT4a病人腹膜转移的预防。对于T4期结肠癌应做好术前分期和错配修复基因检测，对于错配修复功能缺陷型结肠癌应给予新辅助免疫治疗，以提高病理完全缓解率。对于错配修复功能完整型cT4a期结肠癌，应给予3个月的新辅助化疗；对于错配修复功能完整型cT4b期结肠癌，可以升级新辅助治疗强度和（或）延长化疗周期。T4a期病人行腹腔镜手术时应尽可能避免直接接触肿瘤，预防腹膜转移。T4b期病人行联合器官切除可提高局部控制率和总体生存率。T4b期病人谨慎筛选后可行腹腔镜手术，若在腹腔镜下无法完成手术应及时中转开放手术。对于T4期结肠癌预防性腹腔热灌注化疗，推荐术中或者术后尽早进行，并选用耐受性良好的药物。
基金项目：黑龙江省博士后科研启动金资助项目（No.LBH-Q19047）
作者单位：1哈尔滨医科大学附属第四医院肿瘤外科，黑龙江哈尔滨 150000；2 吉林市第二人民医院肿瘤内一科，吉林省吉林市132000
通信作者：孙凌宇，E-mail：lingyu5758@163.com
1 pT4b与pT4a期结肠癌病人预后比较
目前普遍认为，结肠癌病人的5年生存率随T分期升高而逐渐降低［7］，pT4a期明显高于pT4b期［8］。但也有研究发现，pT4a与pT4b期病人相比预后相当甚至更差。韩国一项单中心回顾性研究纳入82例T4期结肠癌病人，发现无论是否接受辅助化疗，pT4b期组病人无病生存期和总生存期并不劣于pT4a期组［9］。日本一项回顾性队列研究中纳入83例pT4期结肠癌病人，pT4a期组和pT4b期组病人的3年总生存率（overall survival，OS）、3年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）差异无统计学意义，pT4a期组的腹膜复发率有增高趋势，pT4b期组远处转移发生率则相对更高［10］。另一项研究比较114例pT4a期和57例pT4b期结肠癌病人行腹腔镜切除手术治疗的短期和长期预后，两组的5年OS、肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）和无病生存率（disease-free survival，DFS）差异均无统计学意义［11］。一项前瞻性数据库的回顾性分析纳入1010例pT3、pT4a或pT4b期病人，pT4a期病人的局部复发率和腹膜癌样复发（peritoneal carcinomatosis-like recurrence）发生率显著高于pT3和pT4b期肿瘤，pT4a期病人的DFS和5年CSS则显著低于pT3和pT4b期病人［12］。另一项大型多中心队列研究共纳入665例pT4a期和187例pT4b期结肠癌病人，pT4a与pT4b期结肠癌病人比较异时性腹膜转移（peritoneal metastases）发生率更高，5年局部复发率、5年远处转移发生率、5年DFS、5年OS差异均无统计学意义［13］。pT4a期肿瘤细胞暴露在浆膜表面，可能在外科手术时播散，发生腹膜癌样复发的风险更高。腹腔镜手术是pT4a期结肠癌术后腹膜复发的独立预测因素［14］。 pT4b期病人与pT4a期病人相比腹膜转移发生率更低，预后相当，分析原因可能为：（1）T4b期肿瘤组织周围的炎性反应可能诱导纤维粘连，从而阻止脱落的癌细胞在腹腔内播种。（2）如果结肠癌向背侧生长，浸润Gerota筋膜或输尿管等腹膜后结构，则不发生腹膜侵犯。（3）T4b期肿瘤切除浸润的邻近器官可以获得较好的切缘［12］。笔者认为，pT4a和pT4b期结肠癌是两种不同的疾病，在临床表现、手术方式、新辅助治疗、辅助治疗、术后管理、随访项目和频次等方面均应有所不同。
2 联合器官切除手术
术中分期（surgical TNM）为sT4b期的病人，即使术后病理分期为pT3或pT4a期，其预后也较差［15］。由于术中不易区分肿瘤和邻近组织之间是炎性粘连还是肿瘤浸润，T4期结肠癌的外科决策往往存在一定难度［16］ 。对于与其他器官粘连的结肠癌，如采取分离处理则会导致局部复发率增高、5年OS降低［17］；而联合器官切除与标准切除手术相比，可提高R0切除率、局部控制率和OS，且不增加并发症发生率和围手术期死亡率［18-26］。接受联合器官切除的pT4期结肠癌病人在OS上与pT3期病人相近，未接受联合器官切除者在疾病复发和预后生存方面明显较差［19］。一项系统评价显示，结肠癌侵犯十二指肠或（和）胰腺时，整块切除手术的OS高于右半结肠切除联合局部十二指肠切除术、右半结肠切除联合局部胰腺切除术和 右半结肠切除联合保留幽门的胰头十二指肠切除术［27］。笔者认为，sT4b期结肠癌应施行联合器官切除，以达到R0切缘，提高局部控制率、改善OS。 联合器官切除手术常涉及小肠（31.6%）、膀胱（27.0%）和腹壁（15.5%）［28］。Wasmann等［29］根据受浸润器官将接受联合器官切除手术的pT4bN0~2M0期结肠癌病人分为4组：胃肠组、泌尿系组（膀胱或输尿管）、实质器官组（脾、肾、肝、胰腺和子宫）、腹壁/网膜/卵巢组，结果显示，胃肠组病人的并发症发生率最高，但肿瘤学结局最好，腹壁/网膜/卵巢组的腹腔内复发率最高。笔者认为，此分类可以为制定手术方案、优化围手术期管理提供依据。（1）胃肠组：受侵的解剖结构简单、技术成熟、手术难度低，只需要注意减少术后吻合口漏等并发症即可。（2）泌尿系组：除膀胱三角受侵犯外，联合膀胱部分切除相对容易。浸润输尿管，宜施行联合输尿管切除后再进行修复重建，中部或上部输尿管缺损长度＜2 cm可行输尿管端端吻合；发生在中部1/3的输尿管缺损，可将患侧输尿管端侧吻合至健侧输尿管上；发生在下1/3的输尿管缺损，需行输尿管再植术，包括Psoas-hitch法和Boari法；输尿管缺损部非常长时，可行回肠代输尿管术或阑尾代输尿管术［30］。（3）实质器官组：以联合胰头十二指肠切除手术难度最大，术后胰瘘和（或）胆漏等并发症相对较多，术后病人管理相对困难复杂，应予以重视。（4）腹壁/网膜/卵巢组：因其腹膜转移发生率高，根治性手术联合HIPEC可能有助于减少腹膜转移。
3 T4期结肠癌是否可行腹腔镜手术
T4期结肠癌腹腔镜手术时间相对延长，难以实现R0切除，可能导致术后并发症增加，故腹腔镜手术治疗结肠癌的随机对照试验均排除了T4期肿瘤，有关指南也不建议在T4期结肠癌中进行腹腔镜手术［31］。由于腹腔镜技术和器械的进步，部分有经验的中心逐步对T4期结直肠癌实施腹腔镜手术，并获得了与开放手术类似的短期和长期结果。 2011年，Bretagnol等［32］报告了39例T4期结直肠癌腹腔镜手术，其中结肠手术27例，R0切除率为93%，中转开放手术比例为18.5%，术后吻合口漏发生率为11%，故认为T4期结肠癌病人不应作为腹腔镜手术的绝对禁忌证。2015年，Shukla等［33］报告了单中心83例pT4期结肠癌手术疗效，在R0切除率、淋巴结清扫数、30 d病死率、3年OS和DFS等方面，T4期结肠癌腹腔镜手术具有可行性。由于既往对T4期结肠癌腹腔镜的手术切缘阳性率存在疑虑，Elnahas 等［34］回顾性分析了美国外科医师协会国家数据库T4期结肠癌腹腔镜手术与开放手术的切缘情况，结果显示，腹腔镜组（455例）切缘阳性率并不高于开放手术组（406例）。2015年，Kim等［35］报告117例T4期结肠癌病例，腹腔镜组中转开放手术比例为13.7%，近期肿瘤学疗效确切。Yang ［36］回顾性分析了211例pT4期结直肠癌，在失血量、术后并发症以及术后恢复方面，腹腔镜组优于开放组，腹腔镜组的3、5年OS和DFS与开放组相当，认为腹腔镜手术可以安全用于治疗pT4期结肠癌，而且具有创伤小、恢复快的优点，能够达到与开放手术类似的肿瘤学结局。de’Angelis等［37］采用倾向评分匹配法比较237例T4期结肠癌腹腔镜手术与开放手术疗效，腹腔镜组中转开放手术比例为12.2%，与开放手术比较，腹腔镜手术时间更长、出血量更少、住院时间缩短，两组30、90 d病死率差异无统计学意义，R0切除率以及1、3、5年OS和DFS相近。
上述报道均为单中心或回顾性研究，具有明显的局限性。一项纳入1268例病例（腹腔镜手术675例、开放手术593例）的Meta分析结果显示，腹腔镜手术中转开放手术的比例为18.6%，腹腔镜组与开放组病人的切缘阳性率、OS和DFS差异均无统计学意义，但开放组获取淋巴结数目相对更高；51例T4b期肿瘤腹腔镜手术与开放手术比较，5年OS、DFS差异无统计学意义［38］。该研究认为开放手术获取淋巴结数少量增加的临床意义不明，腹腔镜手术切除局部晚期结肠癌在肿瘤学上是安全的，但为了完成整块切除应做好中转开放手术的准备。T4b期结肠癌实施联合器官切除手术可以提高局部控制率、改善OS，那么腹腔镜联合器官切除手术的可行性如何呢？一项Meta分析纳入6项结肠癌行联合器官切除的观察性队列研究，其中腹腔镜手术262例，开放手术273例，结果表明，开放手术的术后并发症发生率更高（P<0.001）；对于T4b期结肠癌，腹腔镜手术和开放手术在切缘阳性率、局部复发率、5年OS和DFS差异无统计学意义（P>0.05），二者具有相似的肿瘤学结局［39］。但另一篇纳入13项观察性队列研究的Meta分析中，纳入腹腔镜手术1217例和开放手术1357例，结果表明，虽然腹腔镜手术和开放手术在T4a、T4b期结肠癌的长期肿瘤学结局指标差异无统计学意义，但开放手术中联合器官切除比例更高，结论认为腹腔镜手术治疗T4a肿瘤可能是安全的，而对于需要联合器官切除的T4b期肿瘤可能并不适合［40］。El-Sharkawy等［41］基于国家癌症数据库（NCDB）2万余例接受微创或开放手术治疗的pT4期结肠癌病人，是目前最大宗的报道，倾向性评分匹配后两组各纳入5624例病人。研究结果表明，微创组较开放组的术后病死率降低，淋巴结获取数目增加、术后辅助化疗的比例提高、5年OS提升。同样，与微创组比较，开放组的联合器官切除比例（19.2% vs. 13.2%）、手术切缘阳性率（22.3% vs. 18.6%）以及pT4b期病例占比（39.5% vs. 28.8%）更高。而且，微创手术有22.3%中转开放手术，其5年OS略低于未中转的微创手术（45.1% vs. 46.2%），但仍高于开放手术。这表明，经筛选的pT4期结肠癌病人适合腹腔镜手术治疗，即使最终需要转换为开放手术。
基于以上研究结果笔者认为在有经验的结直肠肿瘤中心，经过认真筛选，可以开展T4期结肠癌的腹腔镜手术。由于术前CT无法区分结缔组织增生和肿瘤性浸润，检测T4期的敏感度不高，因而多在腹腔镜手术中才能判断是否为T4a期［40,42］。此时，应尽可能避免直接接触肿瘤，预防腹膜转移，可以用生物胶封闭受累浆膜面。对于T4b期病人应充分术前评估，制定腹腔镜手术入路，术中避免发生血管、输尿管、神经等副损伤，若在腹腔镜下无法完成手术应及时中转开放手术。
4 新辅助治疗
局部晚期结肠癌病人接受新辅助治疗可提高病理缓解率、R0切除率和DFS，还可以观察肿瘤对化疗药物的敏感性，为术后辅助治疗方案提供参考。 4.1 错配修复功能完整型局部晚期结肠癌的新辅助治疗 FOxTROT试验将cT3~4期结肠癌病人随机分成2组，一组术前接受3个周期OxMdG（奥沙利铂+左旋亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案±帕尼单抗（Panitumumab）治疗后手术，术后接受9个周期OxMdG治疗方案；另一组病人直接行手术治疗，术后接受12个周期OxMdG±3个周期帕尼单抗。初期结果显示，两组术后并发症发生率、二次手术率差异无统计学意义［43］。长期研究结果发现，新辅助化疗可使肿瘤组织病理学明显降期，提高R0切除比例（94% vs. 89%，P<0.001），并降低2年复发率（21.5% vs. 16.9%，P=0.037）［44］。该研究还发现错配修复功能完整（proficient mismatch repair，pMMR）T4期左半结肠癌病人更能从新辅助化疗中获益，而错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）结肠癌病人（RR=0.94，P=0.90）不能从新辅助化疗中获益［45］。基于FOxTROT研究，2017年版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐，对cT4b期结肠癌病人可给予FOLFOX或CapeOX方案新辅助治疗。
OPTICAL试验是针对局部晚期结肠癌病人（T3期且壁外侵犯至结肠系膜脂肪的深度≥5 mm，或T4期）的Ⅲ期随机对照试验，一组接受6个周期mFOLFOX6方案或4个周期CAPOX方案的新辅助化疗，随后接受手术治疗，再接受3个月辅助化疗；另一组则直接行手术治疗，根据术后病理分期选择是否接受辅助化疗。接受新辅助化疗并未导致手术并发症发生率和围手术期病死率增加。长期预后结果显示，接受新辅助治疗病人的3年DFS为82.1%，直接手术病人则为77.5%（分层风险比为0.74，95%CI 0.54-1.03）。两组中手术病人的R0切除率均为98%；新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率为7%；与直接手术病人比较，接受新辅助治疗病人中进展期肿瘤（pT3~4期）比例（77% vs. 94%）和淋巴结转移（pN1~2期）比例（31% vs. 46%）相对更低，而且新辅助治疗具有提高OS的潜在作用（分层风险比为0.44，95%CI 0.25-0.77）。亚组分析结果发现，女性病人中接受新辅助治疗者3年DFS优于直接手术者（84.2% vs. 74.7%，P=0.02）［46］。
NeoCol试验是评估新辅助化疗对局部晚期结肠癌的影响的一项随机、对照Ⅲ期临床试验。纳入标准为CT扫描评价分期为T4或T3期，浸润深度≥5 mm，N0~2和M0。入组病例随机接受标准手术治疗，或3个周期CAPOX或4个周期FOLFOX方案新辅助化疗后手术。新辅助治疗组中腹腔镜手术比例更高（75% vs. 68%），标准手术组病人的肠梗阻、吻合口漏发生率更高，住院时间更长。标准手术治疗组与新辅助化疗组5年DFS和OS均相近（P均=0.95）［47］。
上述3项试验结果均证明了T4期结肠癌新辅助化疗的安全性。FOxTROT研究证明新辅助化疗降低了术后复发率；OPTICAL研究发现新辅助化疗改善整体OS并提高女性病人DFS；而NeoCol研究结果显示，接受新辅助化疗与否5年DFS或OS率组间差异无统计学意义。3项试验的疗效各不相同，可能是由于新辅助治疗和辅助化疗的时间及程度不同，或者由于CT分期敏感性不佳导致纳入了低风险的病人所致。对于pMMR型结肠癌病人，影像学上若判断cT4a期结肠癌，若伴有N+或癌胚抗原增高，应给予3个月的新辅助化疗；对于cT4b期结肠癌，新辅助治疗带有转化性质，可以升级治疗强度，可行三药化疗和（或）延长化疗周期，直至达成转化目标。
4.2 dMMR型局部晚期结肠癌的新辅助免疫治疗 在Ⅱ期结肠癌中dMMR型占15%~18%，Ⅲ期结肠癌中占11%［48-49］。dMMR型结肠癌对化疗的敏感度较低，但对免疫检查点抑制剂更敏感［50］。
NICHE-1研究是首个研究结肠癌新辅助免疫治疗的Ⅱ期试验［51］，21例dMMR型结肠癌，47%为T4期，78%为N+，20例病人接受1个周期伊匹木单抗和2个周期纳武利尤单抗治疗，20例病人均达到病理缓解，19例病人达到主要病理缓解（major pathological response，MPR），12例病人达到pCR。中位随访32个月后，RFS为100%［52］。NICHE-2研究纳入112例dMMR型结肠癌病人，同样对比评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗方案，63%的病人为T4期，62%为N2，有95%的病人达到MPR，所有病人均接受手术且均达到R0切除，67%达到完全缓解（CR），表明手术延迟不会对手术结果产生负面影响，中位随访13.1个月，RFS为100%［53］。NICHE⁃3试验入组19例dMMR病人接受2个周期纳武利尤单抗和每周4次淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG⁃3）抗体，术后pCR率为79%［54］。国内学者开展的PICC研究旨在探究特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗dMMR型局部进展期结直肠癌的疗效和安全性，结果显示，联合组与特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率分别为88%和65%，总体pCR率为76.5%，安全性良好［55］。国内另一项回顾性、单中心观察性研究纳入268例T4bM0病人，肿瘤位于近端结肠的病人中45.0%为dMMR型，而乙状结肠癌和直肠癌病人中dMMR型比例仅为15.9%。新辅助免疫治疗可显著降低开放手术和联合器官切除的比例（P<0.001和P=0.025），新辅助免疫治疗组 pCR率显著高于新辅助放化疗组（70.0% vs. 0，P=0.004），并且DFS（P=0.008）和OS（P=0.15）更高［56］。
dMMR型局部进展期结肠癌的新辅助免疫治疗效果明显，明显提高pCR率、降低开放手术和联合器官切除的比例，安全性良好，笔者建议对所有的T4期病人术前均应进行错配修复基因的检测，尤其是右半结肠癌，对于dMMR型结肠癌应给予新辅助免疫治疗。
5 HIPEC
pT4期结直肠癌行根治性切除术后3年腹膜癌样复发的发生率为20.0%~36.7%［57］。腹膜转移高风险病人预防性治疗癌样复发的主要措施为辅助化疗，但没有证据表明辅助化疗可降低pT4期结肠癌的腹膜癌样复发的发生率。随着HIPEC理论与技术的发展，肿瘤细胞减灭术（cytoreduction surgical，CRS）联合HIPEC的综合治疗策略已被广泛用于治疗已发生腹膜转移的消化道肿瘤。回顾性研究结果显示，在腹膜转移高风险（黏液或印戒细胞癌）的局部进展期结肠癌病人中，与标准结直肠切除术比较，CRS术中联合HIPEC的综合治疗策略可降低腹膜转移发生率（22.0% vs. 4.0%，P<0.01），延长无病生存期和总生存期（P<0.05和<0.04）［58-59］。另一项研究评估了HIPEC治疗亚临床阶段（卵巢转移、微小腹膜转移及T4期）的腹膜转移，同时接受根治性手术和HIPEC治疗的病人5年累积腹膜转移发生率为9.3%，仅接受根治性手术的病人为42.5%（P=0.004）［60］。Tentes等［61］报告，T3、T4期结直肠癌病人术中行HIPEC与术后早期行HIPEC相比肿瘤复发率更低（P=0.009），3年OS更高（P=0.011）。为了早期发现和治疗亚临床腹膜转移，在初次手术切除后数周至数月进行二次手术并联合HIPEC，有可能降低腹膜转移发生率并改善生存结局［62-63］。这些队列研究结果虽然显示HIPEC在预防高危结直肠癌腹膜转移方面有所获益，但存在选择性偏倚，目前有3项随机对照试验报告了预防性HIPEC的作用［64-65］。 法国的PROPHYLOCHIP 试验评估有计划的二次探查手术联合HIPEC在结直肠腹膜转移高风险（局限性腹膜病变、卵巢转移或肿瘤穿孔）病人中的生存获益［64］。术后接受6个月全身辅助化疗后无复发的150例病人，按照1∶1比例随机分配至随访组或二次探查手术+HIPEC组（奥沙利铂460 mg/m2或奥沙利铂300 mg/m2+伊立替康200 mg/m2，静脉输注氟尿嘧啶400 mg/m2）。二次探查手术+HIPEC组和随访组的3年DFS（44% vs. 53%，P=0.82）、3年腹膜RFS（59% vs. 61%）和5年OS（68% vs. 72%）差异无统计学意义，二次探查手术+HIPEC组中41%的病人出现Ⅲ～Ⅳ级并发症，主要为出血和吻合口漏。
荷兰的COLOPEC试验探索高危腹膜转移的结肠癌病人术后给予辅助HIPEC对减少腹膜转移发生的疗效［65］。204例cT4N0~2M0或pT4N0~2M0期或结肠癌穿孔病人随机分为HIPEC组（102例）和对照组（102例），HIPEC组在手术治疗后5~8周进行预防性HIPEC（奥沙利铂460 mg/m2，42~43 ℃下持续灌注30 min），对照组仅行手术治疗。对照组和试验组中，87%的病人分别在初次切除后6、10周（中位时间）开始全身化疗。结果显示，HIPEC组和对照组的18个月腹膜无转移生存率相近（80.9% vs. 76.2%，P=0.28），且5年OS（69.6% vs. 70.9%，P=0.692）、5年腹膜转移发生率（63.9% vs. 63.2%，P=0.907）、5年DFS（55.7% vs. 52.3%，P=0.875）差异无统计学意义［66］ 。但Segura-Sampedro等［67］分析COLOPEC研究结果发现，排除9例行预防性HIPEC前发现腹膜转移的病例，HIPEC组腹膜复发率为10%（9/87）。因此，在COLOPEC研究中，与对照组相比，HIPEC组腹膜复发率明显低于对照组（10% vs. 23%）。
西班牙的HIPECT4试验探索HIPEC与丝裂霉素C是否可以提高局部晚期结肠癌的局部控制率［68］。184 例cT4N0-2M0期结直肠病人按1∶1的比例随机分配，试验组接受CRS联合HIPEC（丝裂霉素C 30 mg/m2，60 min）后进行全身化疗，对照组在 CRS 后进行全身化疗。试验组3年局部控制率提高（97.6% vs. 87.6%，P=0.03），这种获益在pT4期亚组更为明显（98.3% vs. 82.1%）。两组的3年DFS和OS相近，未观察到使用HIPEC后并发症或死亡数量增加。
我国的一项基于倾向性评分匹配的研究中，纳入417例T4期病人，165例接受CRS后立即给予HIPEC 治疗，252例病人仅接受CRS。倾向性匹配后两组各126例，不良事件发生率差异无统计学意义，总体RFS和OS差异无统计学意义（P=0.580、0.072），在 T4b 期结肠癌病人（92.1% vs. 77.3%，P=0.048）和肿瘤直径≥5 cm（93.0% vs. 80.9%，P=0.029）的病人中，联合HIPEC治疗组的RFS优于单纯手术组［69］。
对于预防性HIPEC的具体疗效仍需要进一步探索，其中适应证选择、灌注时机（术中或术后）、灌注药物筛选将成为新的研究方向。（1）适应证选择：PROPHYLOCHIP试验纳入了异质性群体，对于无腹膜转移的肿瘤穿孔病人，HIPEC可杀灭腹腔中的游离癌细胞，防止腹膜种植，主要是预防性质，而对于局限性腹膜转移和卵巢转移病人，HIPEC是治疗性质；同样，COLOPEC试验中HIPEC组8例病人在常规随访期间发生腹膜转移，针对这些病例的HIPEC也应为治疗性质，应作为单独的队列进行研究；HIPECT4试验入组的病人仅包括cT4期，从而提高了该病人群体结果的普遍性。（2）灌注时机：预防性HIPEC有术中进行、术后早期应用及术后数周开始应用几种模式，PROPHYLOCHIP 试验在接受二次手术探查组41%出现Ⅲ～Ⅳ级并发症，试验组在初始切除后6个月进行第二次开放手术，化疗与手术之间有延迟；而COLPEC试验的病人在初次手术后5~8周才接受分期HIPEC，短时间内进行二次手术腹腔内粘连较重，影响HIPEC的疗效，尤其是初始手术为开放手术时；HIPECT4试验术中进行HIPEC，不影响后续全身化疗的进行。（3）灌注药物的选择：COLOPEC研究中HIPEC采用1次30 min大剂量奥沙利铂，由于该药的腹腔刺激等不良反应，使得给药时间相对较短，影响了疗效。而HIPECT4研究采用的丝裂霉素C，毒性可控，其良好的耐受性使病人在接受完整的手术切除后1周便完成了HIPEC辅助治疗。
综上所述，由于部分研究结果显示，pT4a期病人的腹膜转移发生率更高，pT4a与pT4b期病人预后相当甚至更差，pT4a病人更应关注腹膜转移的预防，pT4b期结肠癌更侧重于联合器官切除，二者在临床表现、手术方式、新辅助治疗、辅助治疗、术后管理、随访项目和频次等方面均应有所不同。应在术前尽量做好术前影像分期和错配修复基因的检测，对于dMMR型结肠癌应给予新辅助免疫治疗，可提高pCR率。对于pMMR型cT4a期结肠癌，若伴有N+或癌胚抗原增高，应给予3个月的新辅助化疗，对于pMMR型cT4b期结肠癌，可以升级新辅助治疗强度和（或）延长化疗周期。T4a期病人腹腔镜手术时应尽可能避免直接接触肿瘤，预防腹膜转移。T4b期病人行联合器官切除可提高局部控制、改善生存期，谨慎筛选可行腹腔镜手术，若在腹腔镜下无法完成手术应及时中转开放手术。对于预防性HIPEC推荐术中或术后尽早进行，选用耐受性良好的药物。总之，对于T4期结肠癌，新辅助化疗（或新辅助免疫治疗）后进行腹腔镜手术，术中或术后早期给予预防性HIPEC，避免辅助化疗的延迟，可能是一个最佳策略组合。
参考文献
（在框内滑动手指即可浏览）
［1］ Bray F，Laversanne M，Sung H，et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin，2024，74(3): 229-263.
［2］ Amin MB，Edge S，Greene F，et al. AJCC Cancer Staging Manual［M］. 8th ed. New York: Springer International Publishing，2017.
［3］ Segelman J，Akre O，Gustafsson UO，et al. Individualized prediction of risk of metachronous peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer［J］. Colorectal Disease，2014，16(5): 359-367.
［4］ Klaver CEL，Gietelink L，Bemelman WA，et al. Locally advanced colon cancer: evaluation of current clinical practice and treatment outcomes at the population level［J］. Journal of the national comprehensive cancer network，2017，15(2): 181-190.
［5］ de Neree Tot Babberich MPM，Detering R，Dekker JWT，et al. Achievements in colorectal cancer care during 8 years of auditing in The Netherlands［J］. Eur J Surg Oncol 2018，44（9）：1361-1370.
［6］ Snaebjornsson P，Coupe VMH，Jonasson L，et al. pT4 stage Ⅱ and Ⅲ colon cancers carry the worst prognosis in a nationwide survival analysis. Shepherd's local peritoneal involvement revisited［J］. Int J Cancer，2014，135(2): 467-478.
［7］ Gao P，Song Y，Wang Z，et al. Is the prediction of prognosis not improved by the seventh edition of the TNM classification for colorectal cancer? Analysis of the surveillance，epidemiology，and end results (SEER) database［J］. BMC cancer，2013，13：123.
［8］ Gunderson LL，Jessup JM，Sargent DJ，et al. Revised TN categorization for colon cancer based on national survival outcomes data［J］. J Clin Oncol，2010，28(2): 264-271.
［9］ Eom T，Lee Y，Kim J，et al. Prognostic factors affecting disease-free survival and overall survival in T4 colon cancer［J］. Ann Coloproctol，2021，37(4): 259.
［10］ Kumamoto T，Yamaguchi S，Nakagawa R，et al. Prognostic risk factors for pT4 colon cancer: A retrospective cohort study［J］. Oncol Lett，2022，25(1): 29.
［11］ Ishiyama Y，Hirano Y，Tanaka H，et al. Short-term and long-term outcomes after laparoscopic surgery for pathological stage T4a and T4b colon cancer［J］. J Gastrointest Cancer，2024，55(2): 975-978.
［12］ Baguena G，Pellino G，Frasson M，et al. Prognostic impact of pT stage and peritoneal invasion in locally advanced colon cancer［J］. Dis Colon Rectum，2019，62(6): 684-693.
［13］ Bastiaenen VP，Aalbers AGJ，Arjona-Sánchez A，et al. Risk of metachronous peritoneal metastases in patients with pT4a versus pT4b colon cancer: an international multicentre cohort study［J］. Eur J Surg Oncol，2021，47(9): 2405-2413.
［14］ Nagata H，Kawai K，Hata K，et al. Laparoscopic surgery for T4 colon cancer: a risk factor for peritoneal recurrences?［J］. Surgery，2020，168(1): 119-124.
［15］ Liang J，Gao P，Wang Z，et al. The integration of macroscopic tumor invasion of adjacent organs into TNM staging system for colorectal cancer［J］. PloS One，2012，7(12): e52269.
［16］ Nakafusa Y，Tanaka T，Kitajima Y，et al. Modification of lymph node dissection for colon cancer by clinical diagnosis［J］. Hepato-gastroenterology，2004，51(57): 722-726.
［17］ Hunter JA，Ryan Jr JA，Schultc P. En bloc resection of colon cancer adherent to other organs［J］. Am J Surg，1987，154(1): 49-53.
［18］ Gezen C，Kement M，Altuntas YE，et al. Results after multivisceral resections of locally advanced colorectal cancers: an analysis on clinical and pathological t4 tumors［J］. World J Surg Oncol，2012，10: 1-9.
［19］ Leijssen LGJ，Dinaux AM，Amri R，et al. The impact of a multivisceral resection and adjuvant therapy in locally advanced colon cancer［J］. J Gastrointest Surg，2019，23(2): 357-366.
［20］ Gebhardt C，Meyer W，Ruckriegel S，et al. Multivisceral resection of advanced colorectal carcinoma［J］. Langenbecks Arch Surg，1999，384: 194-199.
［21］ Nakafusa Y，Tanaka T，Tanaka M，et al. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: Analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome［J］. Dis Colon Rectum，2004，47(12): 2055-2063.
［22］ Lopez MJ，Monafo WW. Role of extended resection in the initial treatment of locally advanced colorectal carcinoma［J］. Surgery，1993，113(4): 365-372.
［23］ Eisenberg SB，Kraybill WG，Lopez MJ. Long-term results of surgical resection of locally advanced colorectal carcinoma［J］. Surgery，1990，108(4): 779-785.
［24］ Staib L，Link KH，Blatz A，et al. Surgery of colorectal cancer: surgical morbidity and five-and ten-year results in 2400 patients--monoinstitutional experience［J］. World J Surg，2002，26(1): 59.
［25］ Govindarajan A，Coburn NG，Kiss A，et al. Population-based assessment of the surgical management of locally advanced colorectal cancer［J］. J Natl Cancer Inst，2006，98(20): 1474-1481.
［26］ Sugarbaker PH，Corlew S. Influence of surgical techniques on survival in patients with colorectal cancer［J］. Dis Colon Rectum，1982，25（6）：545-557.
［27］ Ri H, Kang H, Xu Z，et al. Surgical treatment of locally advanced right colon cancer invading neighboring organs［J］. Front Med (Lausanne)，2022，9: 1044163.
［28］ Croner RS，Merkel S，Papadopoulos T，et al. Multivisceral resection for colon carcinoma［J］. Dis Colon Rectum，2009，52（8）：1381-1386.
［29］ Wasmann KATGM，Klaver CEL，van der Bilt JDW，et al. Subclassification of multivisceral resections for T4b colon cancer with relevance for postoperative complications and oncological risks［J］. J Gastrointest Surg，2020，24（9）: 2113-2120.
［30］ 孙凌宇，白明瀚，郑宏群. 腹腔镜结直肠手术中输尿管及尿道损伤的预防及处理［J］. 中国实用外科杂志，2022，42(11): 1256-1259.
［31］ 张宏，李心翔，姚宏伟. 腹腔镜结直肠手术经验与技巧［M］. 北京: 人民卫生出版社，2019.
［32］ Bretagnol F，Dedieu A，Zappa M，et al. T4 colorectal cancer: is laparoscopic resection contraindicated?［J］. Colorectal Dis，2011，13(2): 138-143.
［33］ Shukla P J，Trencheva K，Merchant C，et al. Laparoscopic resection of t4 colon cancers: is it feasible?［J］. Dis Colon Rectum，2015，58（1）：25-31.
［34］ Elnahas A，Sunil S，Jackson TD，et al. Laparoscopic versus open surgery for T4 colon cancer: evaluation of margin status［J］. Surg Endosc，2016，30：1491-1496.
［35］ Kim IY，Kim BR，Kim YW. The short-term and oncologic outcomes of laparoscopic versus open surgery for T4 colon cancer［J］. Surg Endosc，2016，30(4): 1508-1518.
［36］ Yang ZF，Wu DQ，Wang JJ，et al. Short- and long-term outcomes following laparoscopic vs open surgery for pathological T4 colorectal cancer：10 years of experience in a single center［J］. World J Gastroenterol，2018，24(1): 76-78.
［37］ de’ Angelis N，Vitali GC，Brunetti F，et al. Laparoscopic vs. open surgery for T4 colon cancer: a propensity score analysis［J］. Int J Colorect Dis，2016，31（11）：1785-1797.
［38］ Feinberg AE，Chesney TR，Acuna SA，et al. Oncologic outcomes following laparoscopic versus open resection of pT4 colon cancer：A systematic review and Meta-analysis［J］. Dis Colon Rectum，2017，60(1): 116-125.
［39］ Ishiyama Y，Tachimori Y，Harada T，et al. Oncologic outcomes after laparoscopic versus open multivisceral resection for local advanced colorectal cancer: A Meta-analysis［J］. Asian J Surg，2023，46(1): 6-12.
［40］ Klaver CEL，Kappen TM，Borstlap WAA，et al. Laparoscopic surgery for T4 colon cancer: a systematic review and meta-analysis［J］. Surg Endosc，2017，31（12）：4902-4912.
［41］ El-Sharkawy F，Gushchin V，Plerhoples TA，et al. Minimally invasive surgery for T4 colon cancer is associated with better outcomes compared to open surgery in the National Cancer Database［J］. Eur J Surg Oncol，2021，47(4): 818-827.
［42］ Nerad E，Lahaye MJ，Maas M，et al. Diagnostic accuracy of CT for local staging of colon cancer: a systematic review and meta-analysis［J］. Am J Roentgenol，2016，207(5): 984-995.
［43］ Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced，operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol，2012，13(11): 1152-1160.
［44］ Morton D，Seymour M，Magill L，et al. Preoperative chemotherapy for operable colon cancer: mature results of an international randomized controlled trial［J］. J Clin Oncol，2023，41(8): 1541-1552.
［45］ Seligmann JF. FOxTROT: neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with or without panitumumab (Pan) for patients (pts) with locally advanced colon cancer (CC)［J］. J Clin Oncol，2020，38(suppl15): 4013.
［46］ Hu H，Zhang J，Li Y，et al. Neoadjuvant chemotherapy with oxaliplatin and fluoropyrimidine versus upfront surgery for locally advanced colon cancer: The randomized，phase Ⅲ OPTICAL trial［J］. J Clin Oncol，2024, 42(25): 2978-2988.
［47］ Jensen LH，Kjaer ML，Larsen FO，et al. Phase Ⅲ randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial［J］. 2023, 41（suppl17）：lba3503.
［48］ Sargent DJ，Marsoni S，Monges G，et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer［J］. J Clin Oncol，2010，28（20）：3219-3226.
［49］ Venderbosch S，Nagtegaal ID，Maughan TS，et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO，CAIRO2，COIN，and FOCUS studies［J］. Clin Cancer Res，2014，20(20): 5322-5330.
［50］ Le DT，Uram JN，Wang H，et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency［J］. N Engl J Med，2015，372(26): 2509-2520.
［51］ Chalabi M，Fanchi LF，Dijkstra KK，et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers［J］. Nat Med，2020，26(4): 566-576.
［52］ Verschoor YL，van den Berg J，Beets G，et al. Neoadjuvant nivolumab，ipilimumab，and celecoxib in MMR-proficient and MMR-deficient colon cancers: final clinical analysis of the NICHE study［J］. J Clin Oncol，2022，40（suppl16）：abstr3511.
［53］ Chalabi M，Verschoor YL，Van Den Berg J，et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study［J］. Ann Oncol，2022，33: s1389.
［54］ Verschoor YL，Van Den Berg J，Balduzzi S，et al. Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) in locally advanced MMR-deficient colon cancers: the NICHE-3 study［J］. Ann Oncol，2023，34（suppl 2）：1270.
［55］ Hu H，Kang L，Zhang J，et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab，with or without celecoxib，in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high，locally advanced，colorectal cancer (PICC): A single-centre，parallel-group，non-comparative，randomised，phase 2 trial［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2022，7(1): 38-48.
［56］ Han K，Tang JH，Liao LE，et al. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition improves organ preservation in T4bm0 colorectal cancer with mismatch repair deficiency: A retrospective observational study［J］. Dis Colon Rectum，2023，66(10)：e996-e1005.
［57］ Hompes D，Tiek J，Wolthuis A，et al. HIPEC in T4a colon cancer: a defendable treatment to improve oncologic outcome?［J］. Ann Oncol，2012，23(12): 3123-3129.
［58］ Sammartino P，Sibio S，Biacchi D，et al. Prevention of peritoneal metastases from colon cancer in high-risk patients: preliminary results of surgery plus prophylactic HIPEC［J］. Gastroenterol Res Practice，2012，2012(1): 141585.
［59］ Sammartino P，Sibio S，Biacchi D，et al. Long-term results after proactive management for locoregional control in patients with colonic cancer at high risk of peritoneal metastases［J］. Int J Colorect Dis，2014，29(9): 1081-1089.
［60］ Baratti D，Kusamura S，Iusco D，et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) at the time of primary curative surgery in patients with colorectal cancer at high risk for metachronous peritoneal metastases［J］. Ann Surg Oncol，2017，24(1): 167-175.
［61］ Tentes AA，Spiliotis ID，Korakianitis OS，et al. Adjuvant perioperative intraperitoneal chemotherapy in locally advanced colorectal carcinoma: preliminary results［J］. ISRN Surg，2011，2011: 529876.
［62］ Klaver CEL，Stam R，Sloothaak DAM，et al. Colorectal cancer at high risk of peritoneal metastases: long term outcomes of a pilot study on adjuvant laparoscopic HIPEC and future perspectives［J］. Oncotarget，2017，8(31): 51200.
［63］ Elias D，Honoré C，Dumont F，et al. Results of systematic second-look surgery plus HIPEC in asymptomatic patients presenting a high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis［J］. Ann Surg，2011，254(2): 289-293.
［64］ Goéré D，Glehen O，Quenet F，et al. Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectal peritoneal metastases (PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15): a randomised，phase 3 study［J］. Lancet Oncol，2020，21(9): 1147-1154.
［65］ Klaver CEL，Wisselink DD，Punt CJA，et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): A multicentre，open-label，randomised trial［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2019，4(10): 761-770.
［66］ Zwanenburg ES，El Klaver C，Wisselink DD，et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): 5-year results of a randomized multicenter trial［J］. J Clin Oncol，2024，42(2): 140-145.
［67］ Segura-Sampedro JJ，Morales-Soriano R. Prophylactic HIPEC with oxaliplatin might be of benefit in T4 and perforated colon cancer: another possible interpretation of the COLOPEC results［J］. Rev Esp Enferm Dig，2020，112(8): 666.
［68］ Arjona-Sánchez A，Espinosa-Redondo E，Gutiérrez-Calvo A，et al. Efficacy and safety of intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for locally advanced colon cancer: a phase 3 randomized clinical trial［J］. JAMA Surg，2023，158(7): 683-691.
［69］ Guo X，Lin Y，Shen C，et al. Comparative study of short-term efficacy and safety of radical surgery with or without hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in colorectal cancer with T4 stage: A propensity score matching analysis［J］. J Clin Med，2023，12(3): 1145.
