刘林，汤善宏*
中国人民解放军西部战区总医院消化内科，四川 成都 610083
第一作者：
刘林，临床医学硕士，西部战区总医院医师，从事感染性疾病及肝病的基础与临床研究
通讯作者：
汤善宏，教授，博士、博士后，西部战区总医院消化内科主任
（文献来源：刘林,李浩,汤善宏.肝肾综合征低钠血症的发病机制及临床诊治进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2022,31(5):594-597.DOI:10.3969/j.issn.1006-5709.2022.05.023.）
低钠血症在晚期肝硬化患者中是一种常见的电解质紊乱，与疾病的其他并发症和预后有关[1]。肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是一种以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的综合征，是晚期肝硬化病程后期出现的严重并发症之一。肝硬化腹水患者1年内HRS的发生率约18%，5年内可达38%。研究发现[2]，约22%的失代偿性肝硬化患者有低钠血症，而在大多数晚期肝硬化患者中，HRS患者合并发生低钠血症比例可达到50%。一般人群中低钠血症通常被定义为血清钠浓度低于135mmol/L，而在肝硬化患者中，低钠血症通常被定义为血清钠低于130mmol/L。一项欧洲的多中心研究[3]发现，21.6%肝硬化患者的血清钠低于130 mmol/L，5.7%患者血清钠低于125 mmol/L，1.2%患者血清钠低于120 mmol/L，该研究还发现血清钠<130 mmol/L的患者发生肝硬化并发症的概率最高。目前研究已证实，晚期肝硬化的低钠血症与顽固性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征（HRS）和晚期肝脏疾病的死亡率等不良预后有关[4]，同时，血清钠已被纳入终末期肝脏疾病（MELD）评分模型中用于确定肝移植（LT）优先顺序，由此可见，低钠血症的诊治显得尤为重要。现阶段，关于HRS低钠血症病理生理机制及临床诊治进展缺乏全面系统的介绍。因此，本文通过检索国内外最新研究文献，对HRS低钠血症的病理生理机制、临床诊治进展进行概述。
1 HRS低钠血症类型：
根据患者病情进展及预后[5] ，HRS 可分为两型1型HRS和2型HRS，2型HRS相对1型预后较好。最新的肝硬化肾损伤对HRS进行细化，分为急性肾损伤(HRS-AKI)和非急性肾损伤(HRS-NAKI)[6, 7]。HRS-NAKI进一步被分为急性肾脏病(HRS-AKD)和慢性肾脏病(HRS-CKD)。HRS患者可出现两种不同类型的低钠血症，即高容量性低钠血症（稀释性低钠血症）和低容量性低钠血症[8]，其中以高容量性低钠血症最常见。
1.1高容量性低钠血症
高容量性低钠血症是晚期肝硬化患者中最常见的低钠血症类型，常发生在肾脏清除游离水的能力受损所致，以细胞外液量增多为特征，伴有腹水和水肿[1]。高容量性低钠血症可能是在HRS病程中发生的，也可能是由不同的因素引起的，如：过量使用低张液体、细菌感染或某些药物的使用。例如：在HRS治疗过程中，特利加压素被推荐为治疗HRS的一线血管活性药物[9, 10]，然而，特利加压素的使用经常与血清钠离子浓度降低有关。研究发现[11, 12]，特利加压素主要作用于内脏循环血管平滑肌中的V1受体，引起内脏血管收缩，进而降低门脉压力，增加肾血流量。此外，特利加压素可以刺激V2受体增加水通道蛋白2的数量，从而增强肾集合管重吸收水的能力，最终导致高容量性低钠血症的发生。因此，在治疗HRS过程中应常规监测患者的血清钠离子浓度，以避免血清钠离子浓度进一步降低和神经系统并发症。
1.2 低容量性低钠血症
低容量性低钠血症是细胞外液显著减少的结果，其主要原因是由于过度利尿或胃肠道丢失造成血容量减少，导致肾脏血流灌注不足，进而发展为肾前性急性肾损伤。研究发现[13]，在不到10%的病例中，低钠血症是由于利尿剂的过度使用或胃肠道的损失所致。临床上通过输注生理盐水，低容量性低钠血症即可改善[14]。
2 病理生理机制：
HRS低钠血症的发病机制复杂，且HRS两种类型低钠血症目前尚未完全阐述。目前研究认为[15]，肝硬化和HRS发生低钠血症的病理生理机制相同。HRS发生高容量性低钠血症最常见，因此，本文将重点概述高容量性低钠血症病理生理机制。
2.1内脏血管扩张：
现有研究发现[2]，内脏血管扩张是HRS低钠血症重要的病理生理机制，内脏血管扩张导致有效动脉血容量减少，从而触发抗利尿激素(Antidiuretic hormone, ADH)分泌、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神经系统（Sympathetic nervous system, SNS），从而导致肾脏清除游离水能力受损，导致高容量性低钠血症发生。
内脏动脉扩张的发病机制涉及多种因素，其中最重要的机制是内脏循环中血管扩张物质的产生增加，包括一氧化氮（Nitric oxide, NO）、血管活性肽、P物质、血小板激活因子、一氧化碳、前列环素等。除此之外，晚期肝硬化对血管收缩剂的低反应性亦可导致内脏血管舒张。全身血管扩张导致有效动脉血容量和全身动脉压降低，进而反馈激活RAAS、SNS以及血管加压素系统三大神经内分泌调节途径，从而增加心输出量和心率，以补偿这种血流动力学异常。最后，释放增加的ADH和局部内皮素分泌导致了肾脏血流量的减少[16]，导致肾脏钠水滞留和内脏血管扩张。同时，肝硬化中氨的升高会破坏精氨酸的代谢，引起肾脏微循环中NO利用率的降低导致肾血流量受损[17]，进而导致肾脏血液灌注不足，引起肾脏清除游离水的能力，进而导致功能性和缺血性肾损伤。
除此之外，越来越多的证据表明[18, 19]，全身炎症反应在HRS的发生中起着重要作用。有研究发现[20]，HRS患者伴发全身炎症反应高达78%，这表明全身炎症反应是晚期肝硬化患者并发急性肾损伤的关键因素。虽然全身炎症可以在无细菌移位引起的细菌感染的情况下发生，但细菌感染通常是肝硬化患者发生HRS的主要触发因素。研究证明[21]，与健康对照组相比，晚期肝硬化患者显示出显著更高水平的促炎细胞因子，如：白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-ɑ等，最近关于各种炎症标志物水平增加与肝硬化严重程度增高而增高的报道[19, 20]支持了这一观点。那么，促炎细胞因子的释放和随后的全身炎症反应增加了NO的产生，从而加剧了现有的内脏血管扩张和随后的有效动脉灌注不足，诱发了HRS的发展及肾脏清除游离水的能力减低，导致HRS低钠血症的发生。
2.2 抗利尿激素
HRS低钠血症主要原因是循环功能障碍引起非渗透性神经垂体ADH高分泌所致[2, 22]。ADH是其关键驱动因素之一，这是一种在下丘脑合成并储存在垂体后叶的多肽，神经垂体中ADH的释放受血容量和血浆渗透压变化的调节，在体内主要通过调节肾脏的抗利尿作用，维持血浆渗透压在一个较小的范围内波动，维持体液平衡。在HRS患者中存在循环功能障碍，其特征是门静脉高压引起的内脏血管扩张进而有效动脉血容量减少，有效动脉血容量的减少触发了动脉压力感受器的激活，通过副交感神经通路激活位于心房、心室、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器，导致非渗透性ADH的高分泌，然后ADH作用于位于肾集合管主细胞基底外侧膜上的V2受体。ADH与V2受体结合可诱导游离水重吸收，导致全身血容量增加和随后的高容积性或稀释性低钠血症，这是高容量性低钠血症的重要病理生理机制。
2.3 交感神经系统：
SNS兴奋已被证明会影响肾血流量[23]，引起肾脏血流量减低，导致肾脏功能障碍，进一步加剧游离水清除障碍，导致低钠血症的发生。研究发现[24]，门静脉壁上的局部反射系统可能参与门静脉扩张对肾交感神经刺激的兴奋性反应，从而导致肾血管收缩，这可能与门静脉扩张时的肾交感神经刺激引起的肾血管收缩有关。那么，降低SNS反应，可增加肾血流量。研究显示[25]，经颈静脉肝内门体分流术（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是一种用于降低门静脉高压的手术，已被证明可导致SNS反应的降低，并随后导致肾血流量的改善。有研究发现[26, 27]，接受了腰椎交感神经阻滞的肝硬化患者，肾小球滤过率和钠排泄分数增加。由此可见，交感神经系统兴奋可降低肾血流量，导致肾脏清除游离水能力下降。
3 HRS低钠血症的治疗：
目前缺乏低钠血症开始治疗干预的循证医学证据，一般认为[1]，低钠血症应在血钠水平低于130 mmol/L时进行治疗。鉴于HRS两种类型低钠血症的病理生理机制的不同，正确鉴别是低容量性低钠血症还是高容量性低钠血症是HRS低钠血症治疗的关键。
3.1 低容量性低钠血症
低容量性低钠血症在晚期肝硬化患者中很少见，与利尿剂过量使用、大量放腹水或因腹泻和呕吐导致胃肠道液体丢失有关。其治疗主要以纠正病因、生理盐水扩张血浆容量及避免过度利尿等为主[14, 28]。
3.2 高容量性低钠血症
HRS高容量低钠血症作为最常见低钠血症类型，其治疗对临床治疗是一个挑战。那么，可用于治疗高容量低钠血症的治疗方法如下。
3.2.1 一般治疗
首先，纠正可识别的病因，评估容量状况和确定低钠血症的潜在原因，正确处理造成低钠血症的病因。其次是停用利尿剂和谨慎纠正低钾血症。渗透活性的钠离子和钾离子是可交换的，当补充的钾离子进入细胞时，细胞内的钠离子向相反的方向移动，即使没有外源给药，血清钠也会上升[2, 29]。再次为限制液体摄入，限制液体(1-1.5L/d)被认为是治疗肝硬化相关低钠血症的一线选择，目标是达到水的负平衡状态。虽然临床普遍推荐限制液体摄入，但是研究发现限水的疗效有限，如果在最初的24-48小时内血清钠离子水平没有改善，应该考虑其他选择[30]。白蛋白输注是另一种治疗方案，可以改善肝硬化相关的低钠血症。最近的一项多中心回顾性研究[31] 分析了777名肝硬化伴低钠血症患者(Na＜130mmol/L)接受静脉白蛋白治疗比未接受白蛋白治疗的患者的低钠血症缓解率高（P=0.008），30天生存率也更高。虽然输注白蛋白可能是有用的，但缺乏有力循证医学证据，还需要更大规模的长期研究。
高渗盐水通常不推荐用于肝硬化合并的高容量性低钠血症，因为它可进一步导致加重腹水、全身水肿或导致肺水肿，更重要的是，血清钠的快速过度纠正可能导致渗透性脱髓鞘综合征。因此，应仅限于严重症状性低钠血症，如：危及生命的症状、心肺窘迫、异常和深度嗜睡、癫痫发作和昏迷。此外，对于预计在几天内接受肝移植的严重低钠血症或肝移植后数小时内血清钠<120mmol/L的患者，可以考虑使用高渗盐水。除此之外，HRS低钠血症不应迅速被纠正，以避免增加晚期肝硬化发生的渗透性脱髓鞘综合征的风险[1, 32] 。在实践中，经过旨在减轻临床症状的初步快速纠正(第1小时5 mmol/L)，血清钠浓度每天不应增加超过8 mmol/L。需特别注意的是，一旦低钠血症症状得到控制，纠正速度应控制在每天8mmol/L以下，以避免不可逆转的神经系统并发症。
3.2.2 加压素受体拮抗剂
加压素受体拮抗剂是一类非肽类药物，可阻断ADH对V1和V2受体的作用[2]，其中，普坦类（Vaptans）是集合管主细胞中血管加压素V2受体的选择性拮抗剂，可促进无溶质水的排泄和随后的血清钠升高。事实上，这些药物在与高ADH水平相关的情况下，如：抗利尿激素分泌不当综合症和心力衰竭，在改善血清钠浓度方面是有效的。研究发现[30]，托伐普坦改善肝硬化低钠血症患者血清钠水平明显好于限制液体和生理盐水两个治疗组（P＜0.05）。另一项研究发现[33]，托伐普坦可改善大多数失代偿性肝硬化低钠血症患者的短期存活率。肝硬化和腹水的低钠血症患者使用Vaptans的效果已经在多项研究中进行了评估。也就是说，Vaptans能增加尿量、无溶质水排出和改善45-82%的低钠血症。
然而，Vaptans短期治疗的安全性是肯定的，但长期治疗的安全性仍存在争议。当长期使用Vaptans时，尽管改善了血清钠浓度和控制了腹水，但报告的全因死亡率更高，主要与肝硬化已知并发症有关。此外，最近的一项真实世界研究对托伐普坦治疗肝硬化和严重高容量性低钠血症(血清钠≤125mmol/L)的有效性提出了质疑[34]。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验[35] 中，三名常染色体显性遗传性多囊肾病患者在应用托伐普坦治疗过程中发现转氨酶和胆红素水平显著升高，这些异常升高在停药后可逆；然而，它们反映了托伐普坦诱导肝损伤的潜在危险。美国食品药品监督管理局建议对潜在肝病患者中避免使用托伐普坦。然而，一些亚洲国家在治疗期间密切监测肝功能情况下，托伐普坦仍然被允许用于肝硬化患者。
低钠血症是HRS最常见的电解质紊乱，以高容量低钠血症为主，提示着不良预后及高死亡率。HRS低钠血症发病机制尚未完全阐明，目前研究主要集中于内脏血管扩张导致有效动脉血容量减少，引起ADH高分泌、RASS系统和SNS的激活等。同时，不同临床类型HRS低钠血症的治疗方式选择是有不同，其治疗主要包括限制液体、纠正低钾、停用利尿剂、补充白蛋白及高渗盐水摄入等。其中，Vaptans的研发提供了一个新的治疗选择，虽然因其关于肝损伤的研究报道阻碍了其在肝病患者中的使用，但它仍然是目前治疗与晚期肝病相关的低钠血症的有效治疗方法。现阶段，HRS低钠血症的病理生理机制仍需进一步阐明，HRS电解质失衡及改善情况仍缺乏大样本、高质量的真实世界研究的数据支持，这些亟待解决的问题为接下来开展临床研究提供方向和思路。
END
