前所未有！无需过渡金属的偶联反应，登上Nature
学术
2024-11-23 10:51
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特别说明：本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。碳基骨架构成了有机分子的骨架，从药物到材料具有广泛的应用范围。因此，模块化和高效地构建C-C键是有机合成的最终目标之一。传统上，有机金属试剂和亲电试剂之间的交叉偶联反应已用于此任务，从而合成了许多必需分子。在交叉亲电试剂偶联反应（XEC）中，形成C(sp3)-C(sp3)键特别困难，因为反应倾向于生成自偶联副产物而不是所需的异偶联产物。这导致需要大量过量使用偶联剂来部分降低这种不必要的反应性，但这种方法会导致额外的浪费。2、传统的XEC反应通常需要过渡金属催化剂，限制了其反应范围传统的XEC反应通常需要过渡金属催化剂，这不仅对经济和环境有负面影响，而且在后续应用中可能出现金属污染问题，同时限制了反应范围。因此，开发无过渡金属的策略对扩大C(sp3)-C(sp3) XEC的范围和避免金属污染至关重要。有鉴于此，苏黎世联邦理工学院Bill Morandi等人报告了一个独特的、无过渡金属的平台来形成C(sp3)-C(sp3)键，而无需在偶联剂上使用活化或稳定基团。该反应由受阻离子对中不寻常的单电子转移实现，它可以偶联含有在相关过渡金属催化过程中具有挑战性的功能基团的片段。此外，可以进一步利用这种新的机制来设计其他反应，展示这种反应性的广阔潜力。本工作的研究结果将为进一步探索这种反应模式提供一个框架，以解决有机合成中的难题。作者提出了一种创新的非过渡金属偶联反应，使用六甲基二硅基叠氮化锂作为唯一试剂，实现了未活化仲烷基磷盐与烷基卤化物之间的高效偶联。作者发现了一种无传统还原剂的C-P键活化反应，通过LiHMDS去质子化和SET过程，实现了膦盐与烷基卤化物的偶联，生成烷烃产物，揭示了磷盐的新反应性。 3、探索了非过渡金属偶联反应范围作者开发了一种无过渡金属的C(sp3)-C(sp3)偶联反应，兼容多种官能团，适用于多种烷基卤化物和杂环化合物，为构建C(sp3)-C(sp3)键提供了新方法。基于反应机理，作者拓展了磷叶立德和自由基反应性，实现了[1+n]环化、多键构建及区域选择性氘代，展示了原子转移过程在形成C-C键中的应用。作者报道了一种前所未有的偶联反应，实现了两个完全未活化的非有机金属C(sp3)片段的结合，且无需使用过渡金属催化剂。这种无过渡金属的方案通过烷基膦盐与烷基卤化物在空间位阻碱的存在下发生反应，生成偶联产物。机理研究表明，偶联反应是通过受阻离子对中不寻常的单电子转移（SET）实现的，这种机制类似于受阻路易斯对自由基反应性。这种独特的、无过渡金属的平台能够形成C(sp3)-C(sp3)键，无需在偶联剂上使用活化或稳定基团。在有机合成中，磷盐作为一种关键试剂，其反应性被用于多种转化，包括Wittig反应构建烯烃。该研究团队发现，含有叔烷基的磷盐在特定条件下，P-C(sp3)键也会被活化，这种加氢脱磷反应在无传统还原剂的情况下发生。这一发现激发了利用这种新反应性来设计创新方法解决C(sp3)-C(sp3)键形成问题的兴趣。通过α-叔烷基膦盐的磷叶立德烷基化原位形成，以及碱介导的加氢脱磷，实现了两个C(sp3)亲电试剂的整体偶联，无需过渡金属催化剂的存在。经过优化，开发了一种高效的非过渡金属偶联反应，使用六甲基二硅基叠氮化锂(LiHMDS)作为唯一添加的试剂，实现了未活化的仲烷基磷盐和未活化的烷基卤化物之间的偶联。 作者揭示了一种无传统还原剂的C-P键活化反应，其中三苯基膦形成量少，而二苯并磷杂环戊烯是主要副产物，表明磷鎓部分充当了还原剂。通过NMR监测，发现磷鎓盐在LiHMDS作用下迅速去质子化形成叶立德。叔烷基膦盐的形成和C-C键的快速形成强调了膦亲电试剂的独特反应性。不同碱的实验显示，碱的大小对C-P键断裂至关重要。TEMPO作为自由基陷阱的实验表明，叔烷基自由基的形成。氘代实验进一步证实了反应机理，涉及LiHMDS去质子化、叶立德烷基化、盐复分解、SET过程形成膦基自由基和HMDS自由基，最终通过自由基反应生成烷烃产物。这一发现为理解磷盐在有机合成中的新反应性提供了深入见解。 作者探索了一种无过渡金属的C(sp3)-C(sp3)偶联反应，使用LiHMDS作为催化剂。该反应兼容多种官能团，包括醚、硅保护醇、缩醛、酰胺、叔丁氧羰基保护胺以及芳基卤化物和芳基硼酸酯。烷基碘化物和溴化物均能以良好产率参与反应，而烷基氯的产率较低。反应还能容忍杂环化合物如吩恶嗪、吲哚和嘧啶。此外，该反应可扩展至含有激素和药物分子的底物，以及不同环状和非环状烷基磷盐。反应限制包括对硝基化合物和大多数羰基的不耐受，后者可能发生Wittig型副反应。总体而言，该反应为构建C(sp3)-C(sp3)键提供了一种官能团耐受性好的新方法。 基于对反应机理的深入理解，作者拓展了这种新反应性，实现了[1+n]环化和单电子反应性的功能化。利用磷叶立德的烷基化反应，设计了n-烷基膦盐与1,ω-二溴烷的环化，通过NaH和LiHMDS实现了C-P键的断裂与形成。此外，通过拦截烷基自由基中间体，一步构建了四元中心和额外的C(sp3)-C(sp2)键。利用氘代苯基膦盐，实现了区域选择性的氘代反应。最后，作者展示了通过原子转移过程介导的其他开壳中间体的形成，如在四苯基溴化膦和LiHMDS存在下，烷基碘化物与烯烃反应形成C-C键。这些发现显著扩展了该化学反应的适用性和多样性。 总之，本研究成功开发了一种无过渡金属的偶联反应，实现了两个未活化的非有机金属C(sp3)片段的结合。该反应在空间位阻碱的催化下，通过烷基膦盐与烷基卤化物的单电子转移(SET)机制进行，无需活化或稳定基团。这一突破性方法不仅拓宽了C(sp3)-C(sp3)键形成的反应范围，还能偶联具有挑战性功能团的片段，为有机合成提供了新的解决方案。Roediger, S., Le Saux, E., Boehm, P. et al. Coupling of unactivated alkyl electrophiles using frustrated ion pairs. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08195-1 纳米人学术QQ交流群
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