光化学，Nature！
学术
2024-11-15 08:54
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噻唑（Thiazoles）和异噻唑（Isothiazoles）是药物和农药领域的重要结构，含有这些结构化合物的合成方法通常随着特定实际情况的不同而不同。而且特定结构的合成方法的缺乏阻碍了针对特定结构化合物的进一步研究。有鉴于此，亚琛工业大学Alessandro Ruffoni、Daniele Leonori等报道发现光化学能够选择性和可设计的方式调控噻吩和异噻唑分子结构。在光激发的情况下，衍生物分子的π轨道和π*轨道单线态能够发生结构重排，从而导致环状结构以及取代基的排列完全发生改变，这个效应说明制备杂芳基骨架结构之后，能够通过选择性的结构变化，从而形成其他分子骨架结构。这种光化学骨架结构改变具有温和的反应条件，对复杂的分子骨架结构和各异的官能团兼容。初期的研究结果表明该反应能够应用于其他唑结构体系，包括苯并[b]异噻唑（benzo[d]isothiazole）、吲唑（indazole）、吡唑（pyrazole）、异恶唑（isoxazole）。这项研究展示了光化学结构重排（photochemical permutation）技术是非常有用和方便的技术，制备结构复杂的化合物。 在这项研究中，作者首先从分子制备方便的角度合成了噻唑/异噻唑，随后这个反应物能够通过不同的反应路径:（a）生成杂芳烃结构或者（b）保持骨架结构但是移动官能团的位置。从分子的几何结构角度看，(a)和(b)两种反应路径能够与具体的结构改变对应，使用数学符号对分子结构编号，发现含有全部取代的含2个杂原子的5元环噻唑能够形成12个分子，分别记作A1-A12。为了实现分子结构在A1-A12之间改变，需要满足条件：合适的化学反应过程、提供结构转变的方向（避免生成混合物）。通过光激发产生瞬态破坏的杂环芳香性有可能解决这个挑战，得到高能量的中间体用于发生结构改变。 根据以往的研究报道，发现噻唑/异噻唑在光化学处理能够通过激发态4π电环化生成Dewar中间体，随后能够进行“S原子行走”（B或C）或者转化为硫酮氮嗪（thioketone-azirine）（生成D），之后再发生成环反应，实现化学结构的改变。但是这个过程面临的一个问题是形成高能量中间体的网络，所有的中间体都能够相互转化，因此难以实现选择性，这个方法一直被人们忽略。![]()
图2. Ph取代基修饰噻唑、异噻唑的光化学异构原理作者认为通过不同的反应条件（如溶剂、添加剂等）可能影响特定分子结构的光物理性质，因此利用光稳定性来生成一种特定结构衍生物。使用310nm紫外光照射，在二氯乙烷（DCE）溶剂中照射2-Ph-噻唑导致其以良好的化学产率选择性转化为C4-Ph-噻唑（路径a，12）。当溶剂由DCE变成MeOH，反应的选择性完全改变，以良好的产率生成C3-Ph-异噻唑作为主要产物（路径b）。当添加Et3N，能够影响反应的发生情况；通过路径c（12）或者路径d（15）能够结构变化生成12或15，产率达到较高或者适中；使用CH3CN作为溶剂和Et3N作为添加剂，可以很容易地以高产率实现15→12（路径e）。5-Ph-异噻唑(16)是个比较有意思的反应物，能够发生三个方向的反应，分别生成12（路径h）、14（路径f）、13（路径g）。随后，通过理论计算研究这个反应过程和可能的机理。进一步研究了含有Ph、Me、H取代基（21-212）的噻唑、异噻唑的反应情况。目前虽然有合成这些反应物的方法，但是这些方法仍然存在局限。令人高兴的是，这项光化学骨架结构变化的方法能够非常好的应用。这些反应物的反应规律与11-16的转化规律类似，21和22能够以适中的产率转化为28（路径a）、23（路径b）、24（路径d）、27（路径c）。25在甲醇溶液中能够转化为29（路径f）或210（路径e），26只能够生成29（路径g）并且得到高产率。210能够生成24（路径h），211和212能够选择性的生成23（路径j）或28（路径i）和29（路径k）或27（路径I）。 缺电子酯基对光反应的影响。通过光化学反应方法能够合成异噻唑37。在六个含有缺电子酯基的噻唑衍生物中，发现31、32、34具有反应活性。31能够转化为33，32和34能够以良好的产率生成37。其他取代基的影响。含有CF3取代基的41能够以良好的产率生成42或43；含有C4-NHBoc取代基的反应物能够以较好的产率生成52。此外，C4-甲基-C5-芳基-噻唑（61-91）能够转化为相对应的C3-甲基-C4-芳基异噻唑，能够兼容有机胺官能团（62）、酚和腈基（72）、吡唑基（82）、异恶唑（92）等芳杂环化合物。图4. 三取代基噻唑、双环噻唑、其他唑的光化学异构含有三个取代基的底物（121-171）。含有三个不同基团的底物中的应用，这些噻唑都在C2处具有芳香基团，在C4处具有甲基，在C5处具有吸电子酯/腈官能团，发现非常有趣的两分法反应过程。此外，该反应不仅局限于单环杂芳烃，而且适用于双环噻唑化合物。比如含有环己烷并环的噻唑（181和191）能够转化为相对应的异噻唑（182和192），而且环己烷上含有取代基的底物同样能够发生转化反应（201和211）。对稠环型杂芳烃化合物体系同样能够反应，比如吡喃（221）、N-Boc-哌啶（231）。作者认为这个反应方法能够进一步拓展至更加广泛的唑分子体系。
作者在10个代表性的分子，展示了光化学反应能够用于合成结构复杂的生物活性化合物。吲哚天然产物camalexin（301）存在于许多十字花科植物，具有令人感兴趣的抗前列腺癌症特性。C2-芳基化的噻唑能够选择性的以适中的产率转化为C4异构体（302）或C3-异噻唑衍生物（303）。抗糖尿病药物偶氮酰胺（311）和抗炎药物芬克洛齐酸（321）含有噻唑环结构，光化学方法能够将其转化为特定的异构体（312、322）。Venglustat（331）是一种研究药物，目前被评估用于治疗溶酶体功能障碍，这种光化学反应能够选择性的将其转化为C3-芳基-C5-烷基-异噻唑（332）。肿瘤抑制基因341（VHL ligand 1）是强大的泛素连接酶配体，结构具有C4-甲基-C5-芳基，通过光化学结构异构能够以良好的收率生成C3-C4异噻唑342。Febuxostat（351）和fentiazac（361）是含有三个取代基的噻唑化合物，能够用于治疗痛风和炎症，通过光化学结构异构能够生成352或353，362。Aztreonam（371）和abafungin（381）是抗生素和抗真菌药物，371在六氟异丙醇中能够将肟官能团从C4转移到C2生成372，381能够转化为异噻唑结构（382）。抗精神病药lurasidone（391）能够以高产率转化为苯并噻唑结构的392。 Roure, B., Alonso, M., Lonardi, G. et al. Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-08342-8https://www.nature.com/articles/s41586-024-08342-8纳米人学术QQ交流群
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