外文经典书籍《实用输血医学》：存储时间更短的所谓“新鲜血”比存储时间长的所谓“旧血”临床使用效果更好，更安全吗？

如果在输血科工作，以及对输血有所了解的人肯定会知道，虽然血液来之不易，但是由于过期不得不报废的血液也是很多的。这也是非常无奈的选择。那么血液保存期到底是多久？所谓的“旧血”还能用吗？和所谓的“新鲜血”区别有多大呢？

在美国，红细胞 (RBC) 单位可存放在受监控的冰箱 (1-6 °C) 中，存放时间最长为 42 天，存放在美国常用的添加剂溶液 (AS-1、AS-3、AS-5) 中。作为标准护理，医院血库/输血服务部门会提供最旧的可用 RBC 单位用于输血，以实现高效的库存管理并防止浪费。根据最新的全国血液采集和使用调查 (NBCUS) 2017 年输血数据，在 194 家报告了红细胞年龄数据的机构中，82% 的 RBC 单位在输血时已存放 1-35 天，18% 的 RBC 单位已存放 36-42 天。这些估计值与 2015 年 NBCUS 的估计值相似，后者报告称输血时红细胞的平均储存时间为 17.9 天。在常规红细胞储存过程中，随着红细胞老化，会发生已明确特征和有据可查的生化、结构和代谢变化（统称为“储存损伤”）。有人假设，与储存损伤相关的体外可逆和不可逆变化与红细胞质量下降有关。因此，储存的、陈旧的、标准发行的红细胞单位在实现输血接受者的最佳临床结果方面可能不如最新鲜的红细胞。

那么真相到底是什么？

直到最近，研究这些体外变化对输血接受者临床结果的影响主要来自回顾性观察报告。文献中有许多观察性报告声称红细胞储存时间对临床结果有不利影响，而其他报告则表明储存时间对临床结果没有影响，少数报告报告新鲜红细胞（与标准红细胞相比）对输血接受者的临床结果有有害影响。这些主要观察性研究得出的相互矛盾的结论可能有几种解释。

首先，回顾性研究设计无法控制已知或未知的、具有潜在临床重要性的因素，例如患者基线特征、潜在疾病、合并症的存在（即是否需要输注红细胞）、输血量、输注其他血液成分和随访期。病情较重的患者接受的输血较多，因此更有可能接受至少一个较老的单位，从而产生非随机研究中难以解决的混杂因素。观察性研究无法确定更糟糕的结果是需要输血还是输血本身造成的（指征混杂）。

其次，各研究报告的死亡率（例如 7 天 vs 28 天）和发病率终点（结果）各不相同，因此很难进行比较。

再次，储存时间用于定义“更新鲜”与“更陈旧”。当输入多个不同储存时间的单位时，这尤其成问题。最重要的是，没有临床证据支持这些定义。研究人员试图推断体外红细胞的变化相当于体内红细胞的有效性，以定义红细胞的储存时间。这种方法没有考虑到体外变化的动力学根据参数高度可变，并且没有一个被证明具有临床相关性。

最后，多年来，研究中使用的红细胞制剂多种多样，储存介质或改良方法不同，如白细胞减少，红细胞储存的定义各不相同。

因此，这些观察性研究（代表了该主题的文献主体）得出的结论相互矛盾。观察性研究缺乏清晰度，这促使人们设计和开展大规模多中心、适当有力的随机对照试验 (RCT)，以生成可靠的数据来解决这个问题。

最近有几项大规模 RCT 的数据可用，这本书重点介绍了这些 RCT 的结果。

那么真相到底是什么？

红细胞储存时间的随机对照试验：

第一项关于红细胞储存的前瞻性 RCT 开展于 30 多年前，当时 237 名患者在初级冠状动脉搭桥手术的体外循环结束时随机接受两单位新鲜全血（< 12 小时）或储存血液（2-5 天）。两组患者的术后出血、凝血测试或输血需求没有差异。Kor 及其同事对重症监护病房 (ICU) 的 100 名使用机械通气的患者进行了一项双盲、单中心随机试验，以比较新鲜红细胞（中位年龄为 4 天）与标准红细胞（中位年龄为 26.5 天）的效果 。通过动脉氧分压与吸入氧浓度比值评估的肺功能主要结果以及免疫和凝血状态在两组之间没有显著差异。接受新鲜红细胞输注者与接受标准红细胞输注者的死亡率相似，但该研究没有能力预测这一结果。还进行了其他几项小型、单中心、前瞻性随机试验，但这些研究的预测能力不足（表 12.1）。

近期儿童红细胞储存时间的随机对照试验:

最近，多项大型 RCT 的结果已经发表（表 12.1）。三项研究是在儿科患者中进行的 。早产儿红细胞年龄 (ARIPI) 研究评估了新生儿重症监护室中 377 名出生体重不足 1250 克且至少需要一次红细胞输血的早产儿 。共有 188 名患者接受了新鲜红细胞（中位储存时间为 5.1 天；标准差 [SD] 2.0），189 名患者接受了按照护理标准储存的红细胞（中位储存时间为 14.6 天；标准差为 8.3）。该研究的主要结果的相对风险 (RR) 为 1.00（95% 置信区间 [CI] 0.82– 1.21），该结果综合衡量了坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、脑室内出血、支气管肺发育不良和死亡。新鲜红细胞组和标准红细胞组的临床疑似感染率分别为 77.7% 和 77.2%（RR 1.01；95% CI 0.90–1.12）。新鲜红细胞组和标准红细胞组的阳性培养率分别为 67.5% 和 64.0%（RR 1.06；95% CI 0.91–1.22。因此，与标准治疗相比，使用新鲜红细胞并没有降低或增加早产、极低出生体重儿人群的并发症或死亡率出生体重新生儿。该研究的局限性在于标准护理组的血液年龄仅为 14 天。

近期关于成人红细胞储存时间的随机对照试验:

几项针对成人的大规模 RCT 也报告了他们的研究结果（表 12.1）。血液年龄评估 (ABLE) 研究将 2430 名 ICU 患者随机分配接受储存时间少于 8 天的红细胞或标准红细胞（血库中可用的最老的兼容单位]。共有 1211 名患者接受了新鲜红细胞（平均年龄 6.1 天；SD 4.9），1219 名患者接受了标准红细胞（平均年龄 22 天；SD 8.4；p < 0.001）。90 天死亡率这一主要终点在新鲜血组发生率为 37.0%，在标准血组发生率为 35.3%（绝对差异的 95% 可信区间为 -2.1 至 5.5）。两组之间的任何次要结果（主要疾病，呼吸、血流动力学或肾脏支持的持续时间，感染，住院时间和输血反应）均无显著差异。

红细胞储存时间随机对照试验的系统评价和二次分析：

最近对 16 项 RCT（包括 31 359 名患者）进行的一项系统评价和荟萃分析显示，与输注较新鲜红细胞相比，输注较陈旧的红细胞与死亡风险无关（RR 1.04，95% CI 0.98–1.09；p = 0.20；I 2 = 0%；高质量证据），但输注较新鲜红细胞与输血反应（RR 1.35，95% CI 1.04–1.76；p = 0.02；I 2 = 0%；高质量证据）和感染（RR 1.08，95% CI 1.00–1.17；p = 0.05；I2 = 0%；中等证据）的风险较高。因此，输注较新鲜的红细胞与降低死亡风险无关，但与输血反应和可能的感染发生率较高有关 。之前对 12 项 RCT 进行的荟萃分析共招募了 5229 名患者，结果也表明，新鲜红细胞与陈旧红细胞对死亡率（死亡率 [RR] 1.04；95% CI 0.94–1.14）或不良事件（RR 1.02；95% CI 0.91–1.14）几乎没有影响。在一项比较不同储存年限红细胞的随机试验荟萃分析中，还发现接受新鲜红细胞的患者感染风险略有增加（RR 1.09；95% CI 1.00–1.18）。

未来研究：

RCT 数据普遍一致地表明，储存时间不会影响临床结果，这促使研究人员使用替代方法来评估红细胞质量。REDSIII NHLBI RBC-OMICS 研究在储存结束时进行了红细胞溶血研究，并将研究结果与 13,000 多名不同种族献血者的全基因组关联研究 (GWAS) 分析联系起来 。其他人不仅将蛋白质组学和代谢分析应用于血液储存时间，还研究了其他变量，如血液制备方法和添加剂溶液。研究红细胞成分的“组学”方法可以深入了解红细胞成分的复杂变化，这些变化远远超出了储存时间，涉及供体遗传学以及供体行为、添加剂溶液和加工方法等外部因素，这些因素都可能影响红细胞质量。从具有某些遗传特性（例如 G6PD）的供体或可能从具有多种特性的供体采集的细胞单位可能存在具有显著临床影响的储存病变，尽管推定影响的重要性尚未得到证实。

那么结论是什么？

过期了自然是不能用，本书讨论的实际上所谓的比较接近“有效期”的所谓“旧血”和存储时间比较短的所谓“新血”之间的使用效果对比。

多项 RCT 提供的大量证据有力地表明，红细胞的储存时间不会对各种临床环境中的输血接受者的临床结果产生可衡量的不利影响，这些临床环境包括早产儿、儿科 ICU、成人心脏病患者、成人 ICU 和普通住院患者。在研究的输血患者群体中，较新鲜的红细胞并没有产生比储存的、陈旧的、较老的（或标准配发的）红细胞更好的临床结果。

因此，目前发放最旧可用单位进行输血的输血做法被认为是安全的。虽然由于可行性问题，没有评估储存在储存范围最末端（即“非常新鲜”或“非常陈旧”）的红细胞的影响，但此类研究的临床应用也非常有限。总之，来自 RCT 的数据支持目前发放最旧可用单位进行输血的输血做法，并且体外红细胞储存时间在大多数临床治疗中似乎几乎没有临床相关性。未来使用“组学”方法评估红细胞质量的方法有望确定最佳质量的红细胞单位，为精准输血医学策略提供信息。